Un típic matrimoni americà, que té dos fills, prepara minuciosament unes vacances al parc temàtic de Wally World (Califòrnia), intentant evitar així qualsevol contratemps. Tot i això, només arribar al seu destí es comencen a succeir tota mena de problemes, de manera que les somiades vacances es converteixen en un autèntic malson.

Peter Bretter (Jason Segel) és un compositor que està fet pols des que Sarah Marshall (Kristen Bell), la seva xicota durant cinc anys, l'abandona. El seu mig germà Brian (Bill Hader) li suggereix que se'n vagi de viatge a Hawaii per aixecar l'ànim. A Peter li agrada la idea i viatja a un centre turístic a l'illa d'Oahu. Tan aviat com s'acaba de registrar a l'hotel, veu Sarah amb el seu nou xicot, el rocker britànic Aldous Snow (Russell Brand). Peter torna a enfonsar-se a la misèria, i només aconsegueix aixecar el cap gràcies a Rachel (Mila Kunis), una empleada de l'hotel.

El pas dels anys fa que Mitch se senti cada cop més deprimit. Els seus dos millors amics també tenen problemes: Phil viu turmentat per la seva dominant dona, i Ed, acabat de casar amb una bella model, dubta que la seva dona li pugui ser fidel. Donada la situació, els tres amics decideixen deixar-ho tot i començar una nova vida a Nou Mèxic.

Un matí el jutge George i el seu veí Lance decideixen sortir de pesca a l'illa on estan de vacances. Nathalie, la jove i bella dona de George, es queda sola a casa i de sobte apareix Kent, un antic xicot. La seva arribada fa reviure els bons moments del passat. Kent acaba nu i mort al seu llit i Nathalie decideix amagar el seu cos abans que George torni.