Pemburu harta karun modern, dipimpin oleh arkeolog Ben Gates, mencari kekayaan yang dikabarkan telah disembunyikan oleh George Washington, Thomas Jefferson, dan Benjamin Franklin selama Perang Revolusi. Keberadaan peti itu mungkin terletak pada petunjuk rahasia yang tertanam dalam Konstitusi dan Deklarasi Kemerdekaan, dan Gates sedang berlomba untuk menemukan emas tersebut sebelum musuh-musuhnya menemukannya.
Benjamin Franklin Gates dan Abigail Chase kembali bekerja sama dengan Riley Poole dan, sekarang berbekal setumpuk halaman yang telah lama hilang dari buku harian John Wilkes Booth, Ben harus mengikuti petunjuk yang tertinggal di sana untuk membuktikan bahwa leluhurnya tidak bersalah dalam pembunuhan Abraham Lincoln.
Petunjuk baru menghidupkan kembali harapan pemburu harta bernasib buruk untuk menemukan harta karun legendaris yang hilang di lautan, serta menyelamatkan pernikahannya.