Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog hebben de gunfighter Blondie (‘The Good’) en de gezochte Mexicaanse outlaw Tuco (‘The Ugly’) een deal gesloten: Blondie levert Tuco aan een sheriff uit, strijkt de hoge beloning op, redt hem dan op het nippertje van de strop en slaan vervolgens op de vlucht.
William Munny is een ex-premiejager, die nog één keer wordt overgehaald om een klus aan te nemen, om zo zijn oude dag door te kunnen komen. Hij wordt ingehuurd om de man te vermoorden die het gezicht van een hoertje heeft opengesneden.
Het verhaal vindt plaats in 1885 en begint met Art Croft en Gil Carter die de stad Bridger's Wells binnenrijden. Ze gaan Darby's Saloon binnen waar een ingetogen sfeer hangt, veroorzaakt door recent gevallen van "cattle-rustling" (het stelen van vee) in de omgeving. Iedereen wil de dieven vangen...
Bill Blake reist voor een baan als boekhouder naar een negentiende-eeuws pioniersstadje om daar tot de ontdekking te komen dat hij ongewenst is. Als hij dezelfde dag in een schietgevecht per ongeluk de zoon van een machtige fabrikant doodt, is hij op slag een outlaw, achterna gezeten door een posse van premiejagers.
Het is 1883. De voormalige gunfighter Charley Waite werkt, evenals de 16-jarige Spanjaard Button en de kok Mose, nu als veedrijver voor Boss Spearman, de oude leider die met een kudde vee door het land trekt. Wanneer het viertal op een dag met hun vee langs het stadje Harmonville komt en deze voor aankopen aandoen, worden ze bedreigd door de corrupte sheriff Poole, die op de loonlijst staat van de invloedrijke grootgrondbezitter Denton Baxter.
Old Shatterhand (Barker) en Winnetou (Brice) ontmoeten elkaar voor het eerst bij de bouw van een spoorweg. De Apachen zijn kwaad en begeven zich op het oorlogspad omdat hun jachtgebied door de spoorweg aangetast dreigt te worden. De boef achter dit alles is Santer (Adorf) die iedereen tegen elkaar uitspeelt.
Frank T. Hopkins, een van de beste paardrijders op de lange afstanden, brengt z'n tijd door als artiest in Wild West shows. Z'n claim dat zijn paard Hidalgo het beste ter wereld is valt niet in goede aarde bij een Arabische sjeik, die hem uitnodigt dit te bewijzen in een 3000-mijl lange race door de Arabische woestijn.
Matt Calder, een ruwe bolster met een wild verleden, wil een toekomst opbouwen en start een nieuw leven als boer. Alles gaat goed tot ze een dubieus stel ontmoeten, de gokker Harry Weston en de mooie saloonsinger Kay. Bedrogen en beroofd door Weston, besluit Matt de achtervolging in te zetten en wraak te nemen. Onbewapend en als vervoermiddel een vlot waarmee ze de rivier afzakken, maken Matt, Mark en Kay, verlaten door Weston, jacht op de bedrieger.
Old Shatterhand onderhandelt met speculant Forrester over diens olieboringen op indiaans grondgebied, terwijl Winnetou de indianen tot kalmte maant. Maar natuurlijk is de speculant niet te vertrouwen en laat hij de indianen voor een overval op een karavaan opdraaien.
De voormalige scout Jess Remsberg redt de jonge Ellen Grange uit handen van vijandige Apachen. Hij brengt haar vervolgens terug naar haar man Willard Grange, die echter meer belang blijkt te hechten aan zijn paarden dan zijn vrouw. Bij thuiskomst ontdekt Jess dat zijn eigen vrouw, een Comanche, door onbekenden is vermoord.
Wanneer voormalige slaven in staking gaan op de plantage van rechter Duke, breekt de hel los. De wet, in vorm van Amos en Ezra, heeft Duke in zijn zak. Reese Paxton, een blanke grondbezitter, kiest de zijde van de slaven en daardoor begint er een opeenvolging van gebeurtenissen waardoor Paxton zijn familie moet verlaten en in de cel belandt en de slaven overgelaten worden aan de grillen van Ezra's bende. Velen worden gedood, inclusief de vrouw en de zoon van Paxton. Als deze laatste vrijkomt, wil hij snel wraak nemen en nu krijgt hij de hulp van de voormalige slaven.