El fet de créixer pot ser un camí difícil, i no és una excepció per a Riley, que es veu desarrelada de la seva vida al mig-oest quan el seu pare comença una nova feina a San Francisco. Les emocions de Riley (alegria, por, ira, fàstic i tristesa) viuen al centre de control dins de la ment de Riley, on l'ajuden a assessorar-la en la vida quotidiana i intenta mantenir les coses positives, però les emocions entren en conflicte sobre la millor manera de portar-ho a terme.

En el món dels ossos, no està ben vist fer-se amic d’un ratolí. L’Ernest, un enorme os músic ambulant, és una mica rondinaire, però com que té un bon cor, acull a casa seva la petita Célestine, una ratolineta òrfena que s’ha escapat del món subterrani dels rosegadors. Malgrat les diferències, aprenen a respectar-se i a conèixer-se. Entre tots dos sorgirà una gran amistat que desafiarà l’ordre establert.