Milly en Jesse zijn altijd de beste vriendinnen geweest. Sinds hun jeugd hebben ze alles gedeeld: geheimen, kleding, humor en vriendjes. Nu proberen ze volwassen te worden. Milly heeft een goede baan en woont in een prachtig herenhuis met haar man Kit en hun twee kinderen. Jess is een stedenbouwkundige en zij en haar vriend wonen op een woonboot in een Londense gracht. Hun vriendschap komt echter op het spel te staan wanneer Jess heel graag een kindje wil en Milly ontdekt dat ze borstkanker heeft.
Dr. Jack Hammond, een briljant hartchirurg, gedraagt zich zeer beschaafd, hecht grote waarde aan cultuur, opleiding en algemene ontwikkeling en heeft een nominatie om Geneesheer Directeur te worden van een Academisch Ziekenhuis. Zijn zoon, Chris Hammond, een wat losbandige tiener, heeft grote problemen om aan de extreem hoge eisen van zijn vader te voldoen en z'n proefwerkcijfers zijn bijna onder het vriespunt. Door toeval komt een drankje van een oude medicijnman terecht in het glas van Jack en vader en zoon verwisselen van lichaam. Pa gaat kauwgomkauwend naar school en zoonlief stapt in de Jaguar op weg naar zijn eerste hartoperatie… En dat is nog maar het begin!
Mike (Steve Zahn) valt als een blok voor de mooie, maar zakelijke Sue (Jennifer Aniston) die in het motel van zijn ouders komt logeren. Mike bedenkt de meest idiote manieren om in haar buurt te komen, en hoewel Sue aanvankelijk niet openstaat voor zijn avances, geeft ze uiteindelijk dan toch een keer toe. Als ze daarna vertrekt naar haar ex-vriend, de licht gestoorde maar steenrijke Jango (Woody Harrelson), koopt Mike van zijn laatste geld een ticket om haar dwars door Amerika achterna te reizen. Eenmaal bij Sue aangekomen is echter al snel duidelijk dat ze geen plaats heeft voor hem in haar zorgvuldig georganiseerde leventje. Maar Mike is niet het type dat snel opgeeft en is bereid om heel ver te gaan om haar alsnog voor zich te winnen...
Een jonge ondernemer (Jake) verspeelt alles op de avond van het grootste feest van zijn bedrijf. Zijn leven is een puinhoop wanneer hij Manhattan verlaat om bij zijn zwangere zus, zwager en driejarige neefje te gaan wonen. Zijn leven in de voorstad is niet alleen heel anders nu hij in feite de 'nanny' is, hij moet ook serieus nadenken over zijn toekomst.
Een oudere professor die naar het moederschap verlangt, moet haar weg naar zwangerschap opnieuw afstemmen als ze beseft dat een van haar favoriete studenten een potentiële spermadonor is.