Django Unchained speelt zich af in het zuiden van Amerika, twee jaar voor het uitbreken van de Amerikaanse Burgeroorlog. Django is een slaaf, wiens brute verleden hem in contact brengt met Dr. King Schultz, een Duitse premiejager.

Een geheim agent van de Britse regering komt op een Antilliaans eiland om de revolutie tegen het Spaans kolonialisme aan te wakkeren, vanwege de Britse handelsbelangen in rietsuiker. Onder leiding van een autochtoon wordt de gouverneur omgebracht, maar deze revolutionair - door zijn volk gezien als nationale held - weigert deelname in de regering en laat een stroman van de Brit aanstellen. Hierdoor wordt hij van redder van het vaderland opeens verrader van het vaderland. Tien jaar later breekt de revolutie tegen de Engelse bezetting uit.

Het is 1901. De attractieve en ontwikkelde 25-jarige Joanna Selby uit New Orleans arriveert in de Zuid-Amerikaanse jungle om zich bij haar tweede echtgenoot, de fortuinlijke cacaoplantagehouder Christopher Leiningen, te voegen.

In Colombia ontdekt mijningenieur Rian Mitchell Carrero, de verloren smaragdmijn van de Conquistadores, maar krijgt hij te maken met de bende van de beruchte lokale bandiet El Moro en met de liefde van koffieplanter Catherine Knowland.

Amantha Starr, die vóór de burgeroorlog in Kentucky woonde, is een bevoorrechte jonge vrouw. Haar vader, een weduwe en rijke plantage-eigenaar, is dol op haar en stuurt haar naar de beste scholen. Als hij plotseling overlijdt staat Amantha's wereld op zijn kop. Ze ontdekt dat haar vader van geleend geld leefde en dat haar moeder eigenlijk een slaaf en de minnares van haar vader was.