Orlando conta la història d'un viatge a través del temps, d'algú que viu per l'espai de quatre-cents anys, primer com a home i més tard com a dona. De jove, Orlando rep l'encàrrec dels seus pares de seduir a la reina Isabel I d'Anglaterra.

Després de perdre el seu marit (David Duchovny) en un violent incident, Audrey Burke (Halle Berry), mare de dos fills, recorre a Jerry Sunborne (Benicio del Toro), un ex-heroïnòman que va ser el millor amic del seu marit a la infància. Audrey li ofereix aixopluc amb l'esperança que pugui ajudar-la a ella i als seus dos fills a superar una pèrdua tan terrible. Jerry lliura una batalla diària per allunyar-se de les drogues, però el seu paper inesperat com a pare potser pot constituir un estímul determinant en la seva rehabilitació.