Dr. Watson (Ben Kingsley) heeft er genoeg van om altijd maar in de schaduw te moeten staan van Sherlock Holmes, een figuur die hij nota bene zelf heeft geschapen in zijn misdaadserie voor het tijdschrift The Strand. Sherlock Holmes wordt zo populair dat Watson de acteur Reginald Kincaid (Michael Caine) in moet schakelen om zijn fictieve figuur gestalte te geven. Kincaid blijkt echter een dronken toneelspeler die Watson mateloos irriteert. Als Watson probeert hem aan de kant te schuiven om zelf met de eer te gaan strijken blijkt al gauw dat Watson het zelf niet kan, wat hem dwingt om Sherlock Holmes weer tot leven te brengen, met alle gevolgen van dien…

1947. De gepensioneerde Sherlock Holmes woont in een afgelegen boerderij in Sussex met zijn huishoudster en haar zoon. Holmes zorgt voor zijn bijen, houdt een dagboek bij en wordt geconfronteerd met de afnemende krachten van zijn brein. Toch denkt hij veel aan een vijftig jaar oude, onopgeloste zaak.

Sherlock Holmes en Dr. Watson onderzoeken berichten dat een enorme, gemene hond Lord Charles Baskerville heeft gedood en dat Lord Henry Baskerville de volgende is die zal worden gedood.

Dr. John Watson behandelt een patiënt die een duim heeft verloren. De patiënt vertelt dat het verlies van zijn duim geen ongeluk was, maar het gevolg van een aanval. Hij vreest echter dat het verhaal achter het verlies van zijn duim zo vreemd is dat de politie het niet zal geloven.