Django Unchained speelt zich af in het zuiden van Amerika, twee jaar voor het uitbreken van de Amerikaanse Burgeroorlog. Django is een slaaf, wiens brute verleden hem in contact brengt met Dr. King Schultz, een Duitse premiejager.
Django is op jacht naar een stel bandieten die zijn vrouw hebben verkracht en vermoord. Onderweg redt hij een paardendief van de strop, die bij toeval de daders blijkt te kennen. Samen vervolgen ze hun pad naar het westen om wraak te nemen.
De gehele familie van de kleine Bill wordt door een bende van vier mannen uitgemoord. Eenmaal volwassen gaat hij op zoek naar de moordenaars. Op zijn zoektocht ontmoet hij de mysterieuze revolverheld Ryan die nog geld te goed heeft van de rovers.
Een Mexicaanse revolutionair probeert een zilvermijn voor de bevolking te veroveren op een profiteur die op zijn beurt een huurling heeft aangetrokken om een zilvertransport veilig te stellen. Deze huurling kiest echter de zijde van de revolutionair.
Kolonel Pembroke is verantwoordelijk voor een zware militaire nederlaag en is gedegradeerd tot soldaat. Pembroke wil rehabilitatie en stelt een gehaaide bende samen om een strategisch belangrijke fort in te gaan nemen. Om zijn strijders op te peppen houdt hij hen voor dat in het fort een belangrijke goudschat ligt.
Ringo is een veteraan uit de burgeroorlog, die terugkeert naar zijn geboortegrond. Daar treft hij echter zijn familie dood aan, blijkt zijn landgoed ingepikt door Mexicaanse bandieten en is zijn verloofde gedwongen om de leider van de Mexicanen te trouwen.
Deze superieure spaghettiwestern onderzoekt de hebzucht en paranoia waar vier mannen last van hebben terwijl ze onderling worstelen om een fortuin aan goud uit een afgelegen zuidwestelijke mijn te halen zonder ten prooi te vallen aan elkaars kogels.
Ten tijde van de Mexicaanse revolutie hebben regeringstroepen hun handen vol aan guerilla-eenheden. Steffen krijgt de opdracht van de regering om een einde te maken aan de wapensmokkel rond de Mexicaanse grens. Onder een valse naam begint hij zijn werkzaamheden.
De Amerikaanse Burgeroorlog is voorbij en officier Roy Dexter krijgt de opdracht om door het Zuiden geslagen goudstukken naar Washington te brengen. De opdracht dient geheim te blijven. Hij vertelt het echter aan zijn vriend Barry Haller. Ze zijn op hetzelfde meisje verliefd en willen haar antwoord. Zij kiest voor Dexter. Onderweg wordt Dexter overvallen en het goud wordt gestolen. Hij wordt van verraad beschuldigd, maar weet te ontsnappen om de ware verrader te zoeken.
Na jaren misbruikt te zijn door haar man vermoordt Sarah hem uiteindelijk. Diens vader is echter Marshall en neemt haar gevangen. Per postkoets wordt zij overgebracht naar een andere stad. Aan boord is ook 2500 dollar aan cash. Wanneer ze worden overvallen ontsnapt Sarah en neemt ze het geld mee.
Een vreemdeling, wiens familie op meedogenloze wijze is omgebracht door een bende bloeddorstige criminelen, zoekt de verantwoordelijken om hen op gepaste wijze te straffen.