Una nova aventura del valent i petit heroi Stuart Little. Dos nous personatges formen part de la família Little: una germana de nou mesos anomenada Martha i un ocell ple de vida anomenat Margalo.

En Garfield és un gat mandrós que gaudeix cruspint-se un bon tros de lasanya i llançant pulles al seu propietari, en Jon, que adopta un gos, l’Odie, i el món d’en Garfield s’enfonsa. Quan l’Odie desapareix a les malvades urpes de la celebritat local Happy Chapman, en Garfield se sent responsable del destí aliè, abandona la seva mandrosa vida i es proposa de salvar-lo.

Mr. Tinkles és un gat persa ansiós de poder i decideix encapçalar un massiu moviment felí amb el millor amic de l'home, el gos. Els agents canins de primera, que han estat protegint a tota la raça humana, estan en compromís. Un dels seus principals gossos de camp ha estat retirat del servei i s'han vist obligats a utilitzar un agent novell, un cadell de Beagle anomenat Lou que haurà de demostrar la seva vàlua en el combat contra Mr. Tinkles i el seu exèrcit de soldats ben entrenats.