Django Unchained speelt zich af in het zuiden van Amerika, twee jaar voor het uitbreken van de Amerikaanse Burgeroorlog. Django is een slaaf, wiens brute verleden hem in contact brengt met Dr. King Schultz, een Duitse premiejager.
John Reid is een man van de wet die zich heeft omgevormd tot The Lone Ranger, de gemaskerde legende van rechtvaardigheid. Samen met zijn Indiaanse compagnon Tonto bestrijdt hij hebzucht en corruptie. Beide onwaarschijnlijke helden zullen ook met elkaar moeten leren samenwerken.
Een vrouw laat haar man vermoorden, maar krijgt hierdoor problemen met Johnny Yuma, de erfgenaam van de vermoorde man. De vrouw wil de erfenis van haar vermoorde man zelf houden en schakelt hierop haar vroegere geliefde in om Johnny om te brengen.
De broers Dan en Neil Hammond keren na de burgeroorlog terug naar Texas. Ambitieuze Dan begint te ritselen en duistere landtransacties om een imperium op te bouwen. Hij wordt vastgehouden voor een moord en wordt gered van een lynchmenigte door Neil, die nu de maarschalk is, maar uiteindelijk ontstaat er ruzie tussen de broers, waarbij het goede zegeviert over het kwade.
1820. Om aan het geweld van de gebroeders Fromes te ontsnappen, vestigt Eli Wakefield, een boer uit Kentucky, zich met zijn zoon in Texas. Terwijl hij samen met zijn broer Zack en de mooie Suzie probeert zijn leven weer op te bouwen, duikt het schrikbeeld van geweld weer op.
Fuzzy, de helper van Billy Carson, heeft genoeg van het rondzwerven en wil zich eindelijk wel eens ergens vestigen om een eerbaar burger te worden. Dat verlangen houdt niet lang stand wanneer geld gestolen wordt dat bedoeld is voor een telegraaflijn. Fuzzy krijgt de schuld van het verdwijnen van het geld.
Tom Cameron, ook bekend als de Lone Rider, en zijn trouwe sidekick, Fuzzy Jones, vluchten over de Rio Grande om moord door de corrupte politieagent adjunct Hatfield te voorkomen, maar de Mexicaanse politie beschuldigt Cameron ervan de beruchte bandiet El Puma te zijn. Op aandringen van Hatfield worden ze er ook van beschuldigd de zoon van de plaatselijke burgemeester te hebben ontvoerd, en nu moeten de twee hun onschuld bewijzen en een manier vinden om de wetteloze praktijken van Hatfield te stoppen.