Hollywood, 1927. Een geestdriftige menigte verdringt zich rond het vermaarde Chinese Theater om haar idolen Don Lockwood en Lina Lamont toe te juichen, waar de twee de première van hun stomme film 'The Royal Rascal' bijwonen.
Vijf steden, vijf taxichauffeurs, één nacht. Het verhaal begint bij zonsondergang in Los Angeles en eindigt met zonsopgang in Helsinki. De reis vervolgt zijn weg door New York City, Parijs en Rome. Iedere stad heeft zijn eigen chauffeurs en hun klanten, ieder met een eigen verhaal.
Omdat de populaire cartoonster Roger Rabbit denkt dat zijn mooie vrouw Jessica vreemdgaat, huurt de studio privé-detective Eddie Valiant in om de zaak te onderzoeken. Valiant ontdekt vervolgens dat er inderdaad iets aan de hand is tussen Jessica en de succesvolle ondernemer Marvin Acme. Als Acme dan plotseling dood wordt gevonden, is Roger de voornaamste verdachte en wordt hij opgejaagd door de Judge Doom. Roger besluit om hulp te zoeken bij Valiant, die moet proberen de onschuld van het konijn te bewijzen.
New York, 1941: de intellectuele toneelschrijver Barton Fink komt naar Hollywood om een worstelfilm voor Wallace Beery te schrijven. Hij verblijft in het vreemde Hotel Earle, waar hij met een flink writer's block worstelt.
Wanneer de crew van een vliegtuig geraakt worden door een soort van virus, hangt het lot van de passagiers af van een ex-oorlog piloot die de enige is die het vliegtuig veilig aan de grond kan zetten. De piloot blijkt compleet gestoord te zijn, net als vele passagiers, waardoor alles mis gaat wat maar mis kan gaan.
Twee beste vrienden die op het punt staan om te slagen van de middelbare school spreken samen af dat voordat ze beiden hun eigen kant op gaan naar andere colleges ze een vriendin aan de haak slaan. Hun plannen gaan echter vreselijk fout na een mislukte avond waar ze alcohol probeerden te kopen voor een schoolfeest en ze realiseren dat het behouden van hun vriendschap nog moeilijker kan zijn dan een vriendin proberen te krijgen.
Elf met elkaar verbonden mensen werken in Los Angeles. Paul produceert Hannahs kookshow en ze komen in een grote ruzie terecht wanneer ze vraagt naar een affaire die hij heeft. Mark is stervende aan aids en zijn moeder komt bij hem om over de waarheid te praten. Mannen hebben Meredith in het verleden gekwetst, en dus wijst ze Trents charmes af, maar hij blijft doorzetten. Joan probeert Keenan te versieren. Een paar ontmoet elkaar voor seks, maar zij wil geen vaste relatie. Hugh vertelt tragische verhalen aan vrouwen in bars. Aan het einde van de week komen deze parallelle verhalen samen.
Het verhaal gaat over Paco, een zachtaardige pianist die via een goed woordje van zijn moeder een baan bij de politie krijgt. Commissaris Cammarota vraagt hem te infiltreren in een groep muzikanten van de Napolitaanse volkszanger Lollo Love. Dit met het oog op de arrestatie van een gevaarlijke moordenaar van de Camorra, de lokale maffia.
Joey, een werkloze acteur en een voormalige kindster, keert terug naar Hollywood om te proberen daar een comeback te maken. Hij ontmoet Sally, een actrice op leeftijd. Zij wil zijn acteercarriere wel een beetje op gang helpen, als hij tenminste in ruil daarvoor met haar naar bed gaat. Wanneer de dochter van Sally Joey ontmoet maakt ze het uit met haar vriendin en probeert ze Joey aan de haak te slaan.
Axel Foley ontdekt tijdens een onderzoek naar een autodiefstal een veel grotere zaak: de zelfde mannen die zijn baas hebben neergeschoten runnen hun criminele plannen vanuit een attractiepark in Los Angeles.