Een stervende man denkt terug aan zijn leven: zijn jeugd tijdens de Tweede Wereldoorlog, zijn toenemende zelfstandigheid tijdens zijn adolescentie, en later een pijnlijke scheiding in zijn familie.
The Straight Story is een roadmovie gebaseerd op het waargebeurde verhaal van de 73-jarige Alvin Straight, die in 1994 op zijn grasmaaier een zes weken durende tocht onderneemt, vanuit Iowa naar Wisconsin, om zijn zieke broer op te zoeken.
Hoog in de bergen, vlakbij de grens met Irak, proberen vijf broers en zussen te overleven. Hun moeder is in het kraambed overleden en als hun vader tijdens een smokkelexpeditie op een mijn loopt, staan ze er helemaal alleen voor. Ayoub, nog niet eens een puber, dient voortaan voor het gezin en zijn lichamelijk gehandicapte broertje te zorgen. Ayoub gaat mee op gevaarlijke smokkelexpedities om extra geld te verdienen, maar er is nauwelijks genoeg om alle monden te voeden.
Carol White is een huisvrouw in Los Angeles. Van de een op de andere dag wordt ze op onverklaarbare wijze ziek. Ze weet niet waardoor en ook niet welke ziekte haar in haar greep houdt. Het blijkt dat ze plotseling allergisch is geworden voor quasi onschuldige chemicaliën die in ieders keukenkastje te vinden zijn.
Maggie is een 60-jarige, wanhopige weduwe. Haar kleinzoontje moet een levensreddende operatie ondergaan en hiervoor is veel geld nodig. Maggie heeft haar huis reeds verkocht en bij iedereen in de buurt geld geleend.
April Burns heeft een niet al te beste relatie met haar familie. Ze besluit haar vader, moeder, zusje, broertje en oma uit te nodigen voor Thanksgiving in haar kleine appartement in New York's Lower East Side. April stuit echter op allerlei problemen in de voorbereiding op het etentje. Haar familie heeft tijdens de rit van Pennsylvania naar New York ondertussen haar eigen problemen te verwerken.
Peter Winter is een geestelijk gestoorde die wanhopig probeert om zijn dochter terug te krijgen van haar adoptiegezin. Hij probeert weer normaal te functioneren, maar hoort en ziet vreemde zaken en krijgt daardoor te maken met heftige emotionele uitbarstingen.
Matsoukas, een Amerikaan van Griekse afkomst, woont samen met zijn ziekelijke vrouw en zoon in Chicago. Wanneer zijn zoon terminaal ziek blijkt te zijn, bedenkt Matsoukas dat het klimaat in Griekenland zijn zoon zou kunnen helpen. Alleen het geld voor de vliegreis ontbreekt nog en zijn inkomensbronnen zijn opgedroogd. Het opzetten van een dobbelspel lijkt de uitkomst voor Matsoukas te zijn.