Der er sket noget mystisk i den lille by, hvor Franklin Hunt er sherif. I nattens mulm og mørke er hans vicesherif og byens læge, den unge Ms. O'Dwyer, blevet kidnappet, og noget kunne tyde på, at det er indianere. Sheriffen har ikke noget valg. Han må sammen med en lille gruppe udvalgte mænd fra byen tage ud for at finde de to kidnappede. Det vilde vesten er et farligt sted, men den stamme, de nu skal møde, er farligere end noget, de har stået ansigt til ansigt med før.

Rango, en kamæleon i identitetskrise, har aldrig været uden for sit terrarium, før han falder ud af sin ejers bil under en køretur gennem Mojaveørkenen. Her finder han flækken med det sigende navn Støv, hvor der er noget ravruskende galt med vandforsyningen. Rango påtager sig ønskerollen som byens sherif. Han erfarer dog snart, at der er stor forskel på at spille helt og så rent faktisk at være det.

En gruppe lovløse der allierer sig med en yankee-soldat om at stjæle fire guldbarrer. Men da en fræk gambler blander sig i foretagendet og den lokale sherif også kommer på sporet af værdierne, starter et større forfølgelsesløb.