Troy og Gabriella har taget på hul på sidste år af high school på East High. Og derfor skal der selvfølgelig stables en musical på benene. De samler vennerne fra The Wildcast og så skal der arbejdes med at lave den flotteste musical, som skolen endnu har set.
18 år efter Brødrenes legendariske "Mission for Gud", er det lykkedes Elwood Blues at slippe ud af fængslet, hvor han opdager, at meget har ændret sig i den tid, han har været væk! Hans partner, Jake, er forsvundet, hans band er gået i opløsning, og børnehjemmet, hvor han voksede op, er blevet revet ned. Elwood indser hurtigt, at han må drage ud på en helt ny mission: at få samlet det gamle band igen denne gang med hjælp fra en bluesfyldt bartender, deltage i Queen Mousettes "Battle of the Bands" og få en forældreløs dreng ind på rette spor igen. Midt i al forvirringen er han også nødt til at overbevise politiet om, at der er magi i musikken...