Peter Parker adalah seorang siswa SMA yang dibuang oleh orang tuanya saat masih kecil, dan harus diasuh oleh Paman Ben dan Bibi May. Seperti kebanyakan remaja lainnya, Peter mencoba mencari tahu siapa dirinya dan bagaimana ia menjadi orang seperti sekarang. Saat Peter menemukan tas kerja misterius milik ayahnya, ia memulai pencarian untuk memahami hilangnya orang tuanya – yang membawanya langsung ke Oscorp dan laboratorium Dr. Curt Connors, mantan rekan ayahnya. Saat Spider-Man berhadapan dengan alter ego Connors, The Lizard, Peter akan membuat pilihan yang mengubah hidupnya untuk menggunakan kekuatannya dan membentuk takdirnya untuk menjadi pahlawan.

Fantastic Four kembali ke layar lebar sebagai musuh baru yang sangat kuat yang mengancam Bumi. 'Silver Surfer' yang tampaknya tak terhentikan, tetapi semuanya tidak seperti yang terlihat dan ada musuh lama dan baru yang menimbulkan ancaman yang lebih besar daripada yang disadari oleh para pahlawan super pemberani itu.

Bruce Banner, seorang peneliti genetika dengan masa lalu yang tragis, menderita paparan radiasi besar di laboratoriumnya yang menyebabkan dia berubah menjadi monster hijau yang mengamuk saat dia marah.