Detektif New York John McClane kembali dan menendang penjahat dalam angsuran ketiga dari seri penuh aksi ini, yang mendapati dia bekerja sama dengan warga sipil Zeus Carver untuk mencegah hilangnya nyawa yang tidak bersalah. McClane mengira dia telah melihat semuanya, sampai seorang jenius bernama Simon melibatkan McClane, "mitra" barunya -- dan kota tercintanya -- dalam permainan mematikan yang menuntut konsentrasi mereka.

Ketika sebuah virus bocor dari sebuah fasilitas rahasia, mengubah semua peneliti yang tinggal di sana menjadi zombi yang rakus dan hewan-hewan laboratorium mereka menjadi anjing-anjing yang bermutasi dari neraka, pemerintah mengirimkan satuan tugas militer elit untuk membendung wabah tersebut.