원숭이 아부와 함께 살아가는 아그라바의 좀도둑 알라딘은 어느 날 궁궐을 탈출한 술탄의 딸 자스민에게 한눈에 반한다. 술탄의 자리를 노리는 사악한 마법사 자파는 알라딘을 눈여겨보고 그에게 마법의 램프를 가져다주면 부자로 만들어 주겠다고 말한다. 동굴에 들어가서 램프를 찾던 알라딘은 도중에 동굴이 무너지는 바람에 갇히게 된다. 위기에 빠진 알라딘은 램프의 요정 지니와 마법 양탄자의 도움으로 동굴에서 탈출한다. 지니의 주인이 된 알라딘은 지니를 램프에서 구해주겠다고 약속하고, 지니의 힘을 빌어 왕자로 변신해 자스민에게 청혼하기 위해 아그라바로 돌아오는데...

만화마을과 영화마을이 공존하는 헐리우드에 살인 사건이 일어난다. 만화마을의 유지이자 대부인 마빈이 살해된 것. 둠 판사와 족제비 일당은 로저 래빗을 살인 용의자로 지목하고, 마룬 영화사 사장은 사립탐정 에디에게 마빈의 유언장을 찾아 달라고 한다. 형이 만화 인물에게 살해된 후 만화 인물과 관련된 사건을 맡지 않겠다고 결심한 에디였지만, 애인 플로렌스와 함께 살인사건에 휩쓸리고 만다. 한편 둠 판사와 족제비 일당에게 쫓기는 로저 래빗은 에디에게 도움을 청하지만, 만화계 최고의 스타인 아내 제시카의 스캔들에 실망하고 에디는 제시카와 둠 판사를 의심한다.

센트럴파크 동물원의 인기절정 뉴요커 4인방 사자 알렉스(벤 스틸러)는 스포트라이트를 한 몸에 받는 뉴욕 센트럴파크 동물원 최고의 인기 스타. 타고난 품종은 정글의 왕이지만 사실 알렉스는 동물원 인기 스타인 자신을 자랑스러워하고 정글 구경은 한 번도 해 본 적 없는 정통 뉴욕 토박이다. 알렉스의 친구들인 얼룩말 마티(크리스 록)와 기린 멜먼(데이비드 쉬머), 하마 글로리아(제이다 핀켓 스미스)도 온실 속 화초처럼 동물원의 안락한 생활이 익숙하기만 한데... 탈출은 꿈꾼 적도 없는 데 미지의 정글 마다가스카로?! 그러던 어느 날, 호기심 많은 마티가 그들의 고향 남극으로 탈출기회만을 노리는 정체불명 펭귄 특공대의 꾐에 빠져 야생에 대한 동경을 안고 외출을 시도한다. 알렉스와 친구들은 사라진 마티를 찾기 위해 동물원 밖으로 나가게 되고, 사람들에게 발견된 동물 4인방(사실은 뉴요커 4인방)은 갑갑한 동물원 탈출을 모의했다는 오해 아닌 오해를 받은 채 아프리카로 향하는 배에 오르게 되고... 정글보다 도시가 더 좋은 뉴요커 4인방의 정글 탈출기! 뉴요커 4인방이 포획된 배를 남극을 향한 배로 오인한 펭귄 특공대는 재빠르게 선박을 접수하고 항로를 바꾸는 사이, 4인방이 갇혀 있던 상자가 바다로 떨어지면서 알렉스와 친구들은 미지의 정글 마다가스카에 표류하게 된다. 지금까지 안락한 뉴요커의 삶을 살아온 이들이 과연 거친 야생의 정글 마다가스카에서 살아갈 수 있을 것인가? 아니면 다시 센트럴파크의 동물원으로 돌아갈 것인가? 정글보다 도시가 더 좋은 뉴요커 4인방의 험난한 정글 탈출기는 이제부터 시작된다!!

부모를 잃은 4마리의 거북이들과 늙은 쥐 한 마리가 하수구로 흘러들어온 방사능 물질로 인해 사람의 형태와 지능을 갖게된다. 순진하고 재치있는 레오나르도, 미켈란젤로, 도나텔로, 라파엘로로 구성된 4마리의 거북이들은 하수구에 숨어 살며 뉴욕시의 평화를 위해 고군분투한다. 한편 뉴욕에서 벌어지는 소리 없는 범죄를 보도하는 기자 에이프릴은 이 범죄의 피해자가 될 뻔 하였지만 닌자거북이들의 도움으로 위기를 탈출한다. 그들이 사람처럼 변한 이유와 그동안 하수구에 숨어 살아온 이야기를 나누며 에이프릴과 닌자거북이들은 급속도로 가까운 친구사이가 된다. 한편 그녀를 주시하던 소리 없는 범죄 조직 더풋은 그녀의 아파트로 총공격을 개시하는데…

북대서양을 항해하던 무역선이 정체 불명의 바다괴물에게 공격당한다. 백만장자 휘트모어와 그의 아틀란티스 탐험대는 이 사고가 아틀란티스의 입구를 지키는 레비아탄의 소행일 것이라 추측하고 다시 아틀란티스를 찾는다. 제국의 재건을 돕기 위해 아틀란티스에 남았던 마일로는 오랜만에 찾아온 옛 동료들을 반갑게 맞지만, 사건의 정황을 듣고는 곧 심각한 걱정에 빠진다. 비록 레비아탄은 여전히 자신의 위치를 지키고 있었지만, 아틀란티스의 심장인 크리스탈의 부활로 인해 다른 곳에서 잠자고 있던 아틀란티스의 병기가 되살아났을 수도 있기 때문이다. 마일로와 키다는 함께 지상으로 나가 사태를 정확히 파악하고자 한다. 괴물이 나타났다는 바다 근처를 항해하고 있을 때, 예의 바다 괴물이 마일로 일행을 공격해온다. 소형 잠수정으로 탈출한 이들은 운좋게 목숨을 구하지만, 파도에 떠밀려 안개 자욱한 섬에 이르게 된다. 그곳의 지도자처럼 보이는 노인 볼거드는 그들을 숙소로 안내하지만, 배를 수리하는 대로 떠날 것을 종용하는 등 의심스런 태도를 보인다.

에이프릴의 방송을 보던 중, 거북이들은 자신들이 태어나게 된 원인에 대해서 알 수 있는 단서를 얻는다. 그리고 거북이들은 사부인 스플린터의 말에 따라 그것의 원인이 되었던 TGRI를 찾아가 그 물질을 손에 넣으려 하지만 실패하고, 자신들의 근원에 대해 알 수 있는 것을 놓쳐 낙심하게 된다. 그러던 중 피자배달부인 케노 덕분에 더 풋의 본거지를 알게 되고 그곳을 찾아가는 데, 그곳에서 생각지도 못한 인물을 만나게 되는데...

거북이들을 위해 여행선물로 골동품을 사온 에이프릴, 그 중에서 용도를 알 수 없는 물건이 있어 만지던 중 에이프릴이 사라진다. 대신 나타난 것은 켄신이라는 일본 막부시대의 영주 아들로 자신이 일본에서 온 것이라고 말해준다. 막부시대 일본으로 간 에이프릴은 마녀로 몰려 투옥된다. 거북이들은 에이프릴를 구하기 위하여 과거로 향하고, 그곳에 도착하자마자 라파엘과 나머지 셋은 갈라져 에이프릴을 찾기는 커녕 자신들마저 뿔뿔이 흩어지는데...