Et isoleret sanatorium dybt inde i ødemarken i West Virginia er blevet forladt, efter en indavlet familie fuld af bonderøvs-kannibaler er brudt ud og har taget hævn over deres fangevogtere. Årtier senere søger en gruppe studerende tilflugt på det øde hospital, da en snestorm afsporer deres planer om en weekendtur. Men da de studerende støder på den medicinske afdelings mest skræmmende tidligere patienter, har de intet valg end at kæmpe imod - eller dø i kampen.

Efter en vild nat i byen vågner Deb op hjemme hos Ryan - den lækreste fyr i Portland. Hun er ikke helt sikker på, hvordan hun er endt der, men Ryan er derimod helt sikker på, at det var en fejltagelse og smider hende ud af lejligheden - direkte ud i en igangværende zombieapokalypse. Snart må Deb og Ryan sande, at den eneste måde at overleve på, er at forblive sammen og forsøge at nå hen til Ryans familie, hvor hans gale far Frank, hans macho-agtige bror Chaz og hans ex-kæreste Stacy har barrikaderet sig mod de levende døde. Det bliver en bloddryppende og vanvittig odyssé.

Vi møder først Arlen, der bliver efterladt i den texanske ørken på egen hånd. Som hun prøver at navigere det ubarmhjertige område, bliver hun kidnappet af en gruppe kannibaler og senere hen vidne til en karismatisk leders magtovertagelse af den lille by Comfort. Her møder hun også Miami Man og tager del i hans hævntogt mod kannibalerne.