Men in Black følger agenterne K (Tommy Lee Jones) og J (Will Smith), der arbejder for en tophemmelig organisation, som har til opgave at overvåge alle rumvæseners aktiviteter på Jorden. De to sortklædte mænd havner midt i et livsfarligt plot, der er udtænkt af en intergalaktisk terrorist (Vincent D’Onofrio), som er ankommet til Jorden for at snigmyrde to ambassadører fra modstødende galakser. K og J’s opgave går ganske enkelt ud på at fange rumskurken og forhindre verdens undergang. Og det er venstrehåndsarbejde for de to mænd i sort.

I en verden, hvor arbejderne tvinges til at indtage stoffer, der regulerer deres sindstilstand og undertrykker deres sexdrift. To af disse robot mennesker, THX 1138 og LUH 3417, beslutter sig for ikke mere at indtage medicinen, hvorved deres interesse og kærlighed for hinanden vokser. De ender i fængsel og bliver adskilt, og THX drager ud på en farefuld færd for at finde LUH igen.

Under en rutineopgave opdager Agent J (Will Smith) en djævelsk plan af det onde monster Serleena (Lara Flynn Boyle), der er forklædt som sexet undertøjsmodel. Da Serleena tager hele MIB-bygningen som gidsel, søger Agent J hjælp hos sin gamle makker, Agent K (Tommy Lee Jones), der nu arbejder på et posthus, og har fået slettet alle sine erindringer om sin tid hos MIB. Sammen må de kæmpe for at redde Jorden, galaksen og MIB fra universets skumle slyngler. Heldigvis har de medbragt masser af ammunition...