Omnibusfilm verdeeld over zes hoofdstukken die allen verhalen over het Wilde Westen met de zingende cowboy Buster Scruggs als centrale figuur. In 'Near Algodones' komt een aspirant-bankovervaller lijnrecht tegenover een bankbediende te staan. 'Meal Ticket' volgt twee vermoeide rondreizende mannen.
Twintig jaar geleden werd Andrews vermoord door zijn partner Farrell. Ze bezaten samen een goudmijn. Nu arriveert de dochter van Andrews vanwege de nog niet verdeelde erfenis. Inmiddels houdt Farrell zich vooral bezig met veediefstallen. Farrell zorgt er voor dat de sheriff van zijn plannen voor de volgende diefstal hoort, waarbij de sheriff naar een verkeerde locatie wordt gestuurd. Ondertussen overvallen Farrell en zijn mannen een veetransport per trein, waar Roy Rogers de leiding over heeft.
Omdat hij veel last heeft van bandieten, laat marshal Graham zijn vrienden Crash Corrigan en Dusty King van de "Range Busters" overkomen. De journalist Ross, die ontevreden is over het werk dat de marshal aflevert, formeert samen met een aantal anderen een burgerwacht en stelt Jim Dawson aan als leider, niet wetende dat die niet helemaal te vertrouwen is. Dawson beschuldigt Corrigan en King van diefstal en moord, en zorgt ervoor dat de burgerwacht opgehitst wordt om de twee ter plekke op te knopen.
Rogers en Brower bezitten een ranch in de Tetonvallei met daaraan grenzend een nauwe doorgang in de bergen waar de beruchte veedief Jackson gebruik van wil maken. Jackson en Brower waren vroeger partners en Jackson vraagt Brower om hem te helpen. Brower weigert, maar de nauwe doorgang in de bergen staat al snel bekend als Jacksons vluchtweg. Homer Sheldon, president van de Stockmen's Bank, beschuldigt Brower van medeplichtigheid aan Jackson.
Rancher Autry neemt een baan als zanger op de radio om boeren en veeboeren te helpen wier land is verwoest door verwoestende overstromingen. Hij geeft corrupte politici de schuld, gaat naar Washington en probeert een voedsel controlewet door te voeren, maar ontdekt dat hij nog veel te leren heeft. In deze klassieke release introduceert Gene zijn onsterfelijke themalied 'Back in the Saddle Again', dat een stukje Amerikaanse geschiedenis is geworden.