Da Sherlock Holmes og Dr. Watson modtager et brev med anmodning om hjælp fra en kvinde, der allerede er blevet myrdet, tager de til hendes hjemby, hvor indbyggerne er sikre på at et legendarisk monster er skyld i mordet .

Filmen udspiller sig i slutningen af det 19.århundrede. Den 16-årige Jay Cavendish (Kodi Smit-McPhee) er på vej over den amerikanske prærie for at finde den pige, han elsker. På sin vej støder han på en gruppe blodtørstige dusørjægere, men bliver i sidste øjeblik reddet af Silas Selleck (Michael Fassbender), en mystisk ensom ulv, der kun lidt for godt kender det dårlige selskab, han netop har gjort det af med. Det umage par slår pjalterne sammen og fortsætter deres rejse. Det sidste punktum er endnu ikke sat.