En Garfield, un gat casolà mandrós i sarcàstic que odia els dilluns i adora la lasanya, es retroba inesperadament amb el seu pare: un gat de carrer del qual feia molt de temps que no sabia res. Aquesta trobada el durà a abandonar la vida regalada a què està acostumat i a viure una aventura salvatge al món exterior acompanyat del gos Odie: el seu amic fidel.
En Kyle marxa amb els seus amics a Las Vegas a celebrar el comiat de solter tal com dicten les normes. De sobte, es troben amb un mort al lavabo. Aquest cadàver serà el desencadenant dels esdeveniments.
Garfield i els seus amics s'hauran d'enfrontar a una invasió alienígena. Odie i Nerman, conscients del perill, decideixen convertir-se en superherois, cosa que Garfield no aprovarà al principi.