Detektif New York John McClane kembali dan menendang penjahat dalam angsuran ketiga dari seri penuh aksi ini, yang mendapati dia bekerja sama dengan warga sipil Zeus Carver untuk mencegah hilangnya nyawa yang tidak bersalah. McClane mengira dia telah melihat semuanya, sampai seorang jenius bernama Simon melibatkan McClane, "mitra" barunya -- dan kota tercintanya -- dalam permainan mematikan yang menuntut konsentrasi mereka.

Polisi yang tidak bertugas John McClane dicekam perasaan déjà vu ketika, pada Malam Natal yang bersalju di ibu kota negara itu, teroris merebut bandara internasional utama, menyandera ribuan pelancong liburan. Komando militer pemberontak yang dipimpin oleh perwira jahat yang membunuh berencana untuk menyelamatkan seorang raja obat bius dari keadilan dan siap untuk setiap kemungkinan kecuali satu: kepahlawanan McClane yang bermulut cerdas.

Ketika sebuah virus bocor dari sebuah fasilitas rahasia, mengubah semua peneliti yang tinggal di sana menjadi zombi yang rakus dan hewan-hewan laboratorium mereka menjadi anjing-anjing yang bermutasi dari neraka, pemerintah mengirimkan satuan tugas militer elit untuk membendung wabah tersebut.

John McClane kembali dan lebih buruk dari sebelumnya, dan kali ini dia bekerja untuk Homeland Security. Dia meminta jasa seorang hacker muda dalam upayanya untuk menghentikan jaringan teroris internet yang berniat mengambil kendali infrastruktur komputer Amerika.

Saat kota dikarantina, Alice mengetahui bahwa orang-orang yang meninggal akibat insiden sebelumnya di Umbrella Corporation telah berubah menjadi zombie. Dia kemudian bergabung dengan sekelompok kecil tentara elit, yang ditugaskan untuk menyelamatkan putri pencipta T-virus yang bermutasi yang hilang. Ketika terjadi kekurangan keberuntungan dan sumber daya, mereka mulai melakukan pertempuran seru untuk bertahan hidup dan melarikan diri sebelum Umbrella Corporation menghapus eksperimennya dari muka bumi.