Una nit de tempesta, el jove Jim, que transporta un cotxe de luxe des de Chicago a Califòrnia per lliurar-lo al seu amo, sentint-se cansat i somnolent, recull un misteriós autoestopista aparegut del no-res, pensant que una bona conversa us ajudarà a no quedar-se adormit. Jim tindrà prou temps per lamentar profundament haver pres una decisió tan precipitada.

Han passat deu anys des que el doctor Hannibal, després de la seva entrevista amb l'agent de l'FBI Clarice Starling, escapés de l'hospital de màxima seguretat on estava reclòs. Lecter viu ara a Itàlia, però Starling no ha pogut oblidar les trobades amb ell: la seva veu freda continua ressonant en els seus somnis. Mason Verger també recorda Lecter: va ser la seva sisena víctima i, tot i quedar horriblement desfigurat, va aconseguir sobreviure. Després d'heretar una fortuna, Verger decideix fer-la servir per satisfer els seus desitjos de venjança. Però aviat s'adona que, per treure Lecter del seu amagatall, li ha de posar davant un esquer irresistible: Clarice Starling.

Johnny Ingram (Harry Belafonte), un cantant negre ple de deutes a causa de la seva compulsiva afició a les apostes, Earl Slater (Robert Ryan), un ex-presidiari racista que viu a costa d'una dona, i Dave Burke (Ed Begley), un expolicia corrupte i jugador, s'uneixen per atracar un banc de Nova York. Tot i que el pla sembla perfecte, aviat sorgeixen entre ells tensions que poden fer-ho fracassar.

Atreta per una promesa d'herència, una noia torna al llogaret on va néixer. Sense que ella ho sabés, els vilatans amaguen un pla sinistre, un que pot requerir la seva pròpia mort.

En pujar a un avió amb destí a París, juntament amb els seus companys de classe, l'Alex té una premonició, per la qual cosa desembarca just abans d'enlairar-se amb sis dels seus amics i una professora. Poc després l'aparell explota a l'aire. El grup de supervivents es veurà perseguit per la dama de la dalla, la pròpia mort, que no es donarà per vençuda. Assetjat per l'FBI que considera Alex responsable de l'accident i perseguit per les seves pròpies pors, el jove haurà de descobrir que les coincidències i els accidents no són casuals.

Dexter Cornell arriba moribund a una comissaria per denunciar el seu propi assassinat. A la seva declaració recorda tot el que ha passat a partir del suïcidi d'un dels alumnes de la seva classe de literatura, i descriu tots els seus intents per esbrinar la veritat i trobar l'assassí.

En Terry McCaleb és un veterà investigador de l'FBI que ha de deixar el servei actiu a causa d'una operació de trasplantament de cor. Un cop recuperat, rep la visita de Graciela Rivers, la germana de Glòria, la donant de l'òrgan que li han trasplantat. Resulta que Glòria va morir assassinada i la Graciela vol que Terry investigui el crim.