Hedwig es va sotmetre a una operació de canvi de sexe que li va permetre casar-se amb un soldat americà i assolir la llibertat a l'altra banda del Mur de Berlín. Tot i això, l'operació va sortir malament i Hedwig es va quedar amb aquesta “polzada irritada” (“angry inch”) que dóna nom a la pel·lícula. En un parc de caravanes de Kansas, Hedwig va decidir formar un grup de rock. Així va conèixer Tommy Gnosis, un jove que va ser el seu amant i protegit abans d'abandonar-la, robar-li les seves cançons i triomfar com a estrella del rock. Acompanyada del seu grup paneslau, The Angry Inch, va seguir Tommy en la seva gira, tocant en locals mig buits. Per mitjà d'un collage de cançons, flashbacks i imatges animades, Hedwig explica la història de la seva vida i intenta treure partit de la premsa groga que s'hi interessa per haver estat amant del famós cantant de rock Tommy Gnosis.

Eli Wurman és un expert en relacions públiques, però la seva afició a barrejar alcohol i barbitúrics fa que la seva ment estigui sempre embotada. A més, no pot evitar la sensació amarga d'haver portat una vida absurda i superficial. Com que només té un client, es dedica a fer favors a vells amics. Durant una nit interminable, posarà en joc la seva salut, la seva carrera i la seva vida social preparant un acte benèfic a favor d'un grup de refugiats africans; per altra banda, quan el seu únic client es veu embolicat en un escàndol, es veurà immers en un perillós món de drogues il·legals, brutes maniobres polítiques i sexe.