New York plages af spøgelser og genfærd, og politiet står magtesløst. De eneste, der har forstand på de overnaturlige væsner, er tre geniale parapsykologiske videnskabsmænd og deres firma 'Ghostbusters'. De går i gang med at uddrive gespensterne, men selv de får deres sag for, da den yndige Dana og hendes sære nabo bliver besat af dæmoner.

Tidligere tiders succes er fortid for de gæve genfærdsjægere. Heldigvis tiltrækker Venkmans ekskæreste, Dana, sig atter en gang underverdenens opmærksomhed. Under hendes restaurering af et gammelt maleri bliver den onde Vigo vagt til live. Og snart vrimler det med monstre i byens gadet, og borgerne har igen brug for de navnkundige Ghostbusters.

Efter at have været igennem en nærdødsoplevelse får Darby Harper evnen til at se døde mennesker, og hun bruger sin fritid på at rådgive ensomme ånder, der har uforløste anliggender. Men da Darbys ærkefjende, Capri, dronningebien i skolens mest eksklusive klike, pludselig dør i en ulykke, der involverer et krøllejern, beder den døde diva Darby om hjælp.