Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.
Appaloosa, New Mexico, 1882. De meedogenloze en machtige rancher Randall Bragg heeft er in toegestemd, dat zijn louche ranchhulpen flink huishouden in het mijnwerkersstadje Appaloosa. Wanneer marshal Jack Bell met zijn twee deputy-sheriffs de daders op Braggs ranch wil arresteren, wordt Bell met zijn beide metgezellen in koelen bloede door Bragg vermoord, De verontruste stadsbewoners huren Virgil Cole en zijn trouwe vriend Everett Hitch in om hen tegen Bragg en zijn bende te beschermen.
Cat Ballou (Fonda), een jonge vrouw die Kid Shelleen (Marvin) inhuurt om haar vader tegen een kwaadaardige revolverheld te beschermen. Helaas komt Cat erachter dat Lee niet altijd even betrouwbaar is en wel altijd even dronken. Ondanks Cat's inspanningen wordt haar vader vermoordt en om wraak te nemen wordt Cat zelf een outlaw met haar dronken vriend als kameraad.
Criminele wapenhandelaren hebben belang bij een oorlog tussen de Apaches, onder leiding van Winnetou en de Comanches, die geleid worden door het gewelddadige opperhoofd Grote Beer. Old Shatterhand, bloedsbroeder van Winnetou, wil deze oorlog samen met zijn trouwe en komische vriend Sam Hawkins voorkomen, maar hij valt in handen van de indianenhater kapitein Bradley.
Een boer komt thuis en ontdekt dat zijn zoon is vermoord en zijn dochter is ontvoerd door een bandietenbende. Hij huurt een professionele spoorzoeker in die de reputatie heeft zijn prooi te vinden, om hem te helpen de bende te vinden en zijn dochter te redden.
Jim Killian (Ford) is de vreemdeling die in een westernstadje opduikt, waar machtige veeboer Asa Beck (Anderson) de scepter zwaait. Killian is een voormalige schurk, die nu predikant is geworden. Als Beck zijn kerk plat brandt, zweert hij wraak.
Carl Beldon is verdwenen en de spoor zoekers zijn op onderzoek uitgestuurd. Als ze in de stad aankomen, ontdekken ze dat 'Honest John' alles controleert. Hij drukt zelfs zijn eigen geld. Hij heeft ook een bende die hen wil afmaken.