I 1892 bliver hærkaptajnen Blocker meget mod sin vilje beordret til at eskortere den døende Cheyenne-høvding Yellow Hawk og hans familie tilbage til stammens reservat. På rejsen møder de to ærkefjender en ung enke, hvis familie er blevet myrdet. Nu må den umage trio gøre fælles sag for at overleve i det barske landskab blandt fjendtlige Comanche-indianere og brutale strejfere.

Under den amerikanske borgerkrig snyder revolvermanden Jonah Hex døden så mange gange, at han opnår evnen til at kigge ind i det hinsides. Til gengæld er hans fjæs grusomt misdannet efter et sammenstød med de konføderates general Turnbull, som efter krigen ønsker hævn over De Forenede Stater. Præsident Grant lover at fjerne dusøren på Hex' hoved, hvis han kan stoppe Turnbull i tide.