Tweede kansen beginnen wanneer een geharde crimineel het pad kruist van een vroegrijp klein meisje dat door een engel wordt geholpen om tijdens de feestdagen van hart te veranderen.
Simon, een asceet uit de vijfde eeuw, wil dichter bij God zijn en staat al drie decennia lang op een pilaar in het midden van de woestijn in een poging om verlichting te verkrijgen. Satan probeert hem, vermomd in diverse gedaantes, te verleiden om van de pilaar af te komen.
De inwoners van Judea moeten in hun geboorteplaats deelnemen aan een volkstelling. Jozef, een schrijnwerker, en zijn zwangere vrouw Maria trekken naar Bethlehem. Er is veel volk op de been en ze vinden geen logies, tenzij in een stal. Tijdens hun verblijf in de stal schenkt Maria het leven aan een baby. Koning Herodes herinnert zich de voorspelling over de Messias, de langverwachte Heiland. Herodes is bevreesd voor diens komst en beveelt aan zijn soldaten alle mannelijke kinderen jonger dan twee jaar om te brengen. Jozef hoort in zijn slaap een stem die hem aanspoort om met zijn gezin naar Egypte te vluchten. Vanaf dan volgen we het leven van Jezus tot aan de kruisiging en zijn wederopstanding.
Paus Julius doet z'n uiterste best om werk achter te laten waardoor hij herinnerd zal worden. Hij geeft Michelangelo de opdracht om het plafond van de Sixtijnse Kapel te schilderen. Ondertussen houdt de paus zich bezig met een slagveld.
In het middeleeuwse Rajasthan, India is koningin Padmavati getrouwd met een nobele koning en wonen ze samen in een fort met hun onderdanen. Op een gegeven moment hoort sultan Alauddin Khilji over de schoonheid van Padmavati, waarvoor hij een obsessieve liefde koestert. Dit leidt tot grote spanningen tussen de koning en de sultan.
Sinuhe, een vondeling die wordt opgevoed door een Egyptische arts, sluit tijdens zijn opleiding vriendschap met de militair Horemheb. Gezamenlijk redden zij het leven van farao Akhenaton waardoor zij aan het hof komen.
Tegen het einde van de Trojaanse oorlog is Ulysses (Odysseus) op weg naar huis, als hij onderweg na een storm en een schipbreuk aanspoelt op een onbekend eiland. Door een prinses wordt hij weer op weg geholpen en hij zet zijn zwerftocht voort.
Door Egypte te veroveren, verovert Caesar het hart van Cleopatra met wie hij triomfantelijk terugkeert naar Rome. Hij wordt daar snel vermoord en Cleopatra keert terug naar haar land. Kort daarna bezweek ook consul Marc-Antoine voor haar aantrekkingskracht, maar Rome werd boos.
De Brothers Wilhelm en Jacob van Grimm, bekend om hun literaire werken in de negentiende eeuw, hebben hun leven gedramatiseerd. Wilhelm vecht om iets vermakelijk te schrijven tussen de zee van droge, non-fictieboeken die ze schrijven en hij gaat over het verzamelen van sprookjes van orale trades om in print te brengen. Hun levensverhaal wordt tegengegaan met re -enactments van drie van hun verhalen, waaronder 'The Dancing Princess', 'The Cobbler and the Elves' en 'The Singing Bone'.
De arrogante, luie prins Thadeous (Danny McBride) wordt door zijn vader gedwongen zijn broer en troonopvolger Fabious (James Franco) te helpen zijn verloofde Belladonna (Zooey Deschanel) te redden uit de handen van de boze tovenaar Leezar (Justin Theroux ), voordat het koninkrijk van hun vader wordt vernietigd. Vergezeld door Isabel (Natalie Portman), een ongrijpbare krijgsvrouw, moeten de broers eerst gruwelijke wezens en verraderlijke ridders verslaan voordat ze Belladonna kunnen bereiken.