De New Yorkse politieagent William Somerset heeft nog zeven dagen dienst alvorens hij met pensioen gaat. De tijd die hem nog rest spendeert hij aan de opleiding van zijn opvolger David Mills tot zij opgeroepen worden voor een vrij ongewone moord.
Het onderzoek van de politie naar een kindermoordenaar is zo grondig, dat het voor de rest van de georganiseerde misdaad ook onmogelijk wordt om nog te functioneren. Ze besluiten de politie een handje te helpen door de moordenaar zelf te vangen.
Halloween 1963. De 6-jarige Michael Myers neemt een mes uit de keukenla en loopt de trap op, waar hij zijn oudere zus vermoordt. Hij wordt daarna opgenomen in een psychiatrische kliniek. Hij is nu 21 en er moet bepaald worden of hij vrijgelaten mag worden.
Harry Callahan is een inspecteur die vuile klusjes opknapt, een hekel aan misdadigers heeft en dit met een revolver bewijst. Zijn bijnaam is dan ook Dirty Harry. Deze keer gaat het om een moordenaar die vanaf de daken van de stad het op kinderen heeft voorzien en na zijn arrestatie weer losloopt.
Een vrouw op leeftijd wordt door haar echtgenoot vermoord om haar geld. Familieleden en betrokkenen azen vervolgens op de erfenis omtrend een baai, waardoor er een spoor van moorden ontstaat.
Detective Eric Matthews (Donnie Wahlberg) onderzoekt een bloederige moord en het gevoel bekruipt hem dat Jigsaw, de moordenaar die een spoor van lichamen en lichaamsdelen achterliet, weer actief is. Hij krijgt snel gelijk. Deze keer heeft Jigsaw niet twee mensen opgesloten, maar maar liefst acht personen die elkaar niet kennen en niet weten wat hun onderlinge connectie is. Ze zullen alleen kunnen overleven wanneer ze hun verstand gebruiken. Dat geldt ook voor Matthews, voor wie de tijd steeds meer begint te dringen.
Sara is geïnteresseerd in filmografie en heeft het doel in contact te komen met eenzame mannen. Ze treft een advertentie aan, en denkt dat ze de perfecte man gevonden heeft. Sara begeeft zich naar een afgelegen huis in een bos en komt er in contact met de man, genaamd Aron. Hij beweert een seriemoordenaar te zijn. Sara schrikt ervan, maar besluit tóch een dag met hem door te brengen. Ze legt alles vast met haar camera.
De Artist is een seriemoordenaar die bekend staat om de artistieke enscenering van zijn moorden. Hoewel hij in de gevangenis zit, vinden er nog steeds moorden plaats die op zijn werk lijken. Rechercheurs Jake Doyle en Mary Kelly vermoeden dat het een imitator is en roepen de hulp in van de Artist. Terwijl Mary naar aanwijzingen zoekt in de briljante maar gruwelijk verwrongen geest van de Artist, worden zij en Jake meegesleept in een duivels kat-en-muisspel. In een race tegen de klok moeten de rechercheurs hun uiterste best doen om beide seriemoordenaar een stap voor te blijven.
Een zwangere vrouw is uit op wraak. In het begin is onduidelijk waarom. Ze vermoordt -klaarblijkelijk willekeurig- verschillende individuen, met allen een eigen levensloop. Haar zwangerschap is haar lokmiddel. In de loop van de film wordt haar drijfveer langzaam duidelijk. We zien de reden voor al de moorden.
Twee jaar geleden werd een jonge vrouw genaamd Valerie verbrand nadat ze een zonnestudio was binnengegaan. Nu runt Rhonda een plaatselijke sportschool waar plotseling mensen worden vermoord.