Pada hari-hari terakhir Perang Dunia II, Nazi mencoba menggunakan ilmu hitam untuk membantu perjuangan mereka yang sedang sekarat. Sekutu menyerbu kamp tempat upacara berlangsung, tetapi tidak sebelum itu mereka memanggil bayi iblis yang diselamatkan oleh pasukan Sekutu dan dijuluki "Hellboy". Enam puluh tahun kemudian, Hellboy melayani tujuan kebaikan alih-alih kejahatan sebagai agen di Biro Penelitian & Pertahanan Paranormal, bersama dengan Abe Sapien - seorang duyung dengan kekuatan psikis, dan Liz Sherman - seorang wanita dengan pyrokinesis, melindungi Amerika dari kekuatan gelap.

Ketika sebuah virus bocor dari sebuah fasilitas rahasia, mengubah semua peneliti yang tinggal di sana menjadi zombi yang rakus dan hewan-hewan laboratorium mereka menjadi anjing-anjing yang bermutasi dari neraka, pemerintah mengirimkan satuan tugas militer elit untuk membendung wabah tersebut.

Saat kota dikarantina, Alice mengetahui bahwa orang-orang yang meninggal akibat insiden sebelumnya di Umbrella Corporation telah berubah menjadi zombie. Dia kemudian bergabung dengan sekelompok kecil tentara elit, yang ditugaskan untuk menyelamatkan putri pencipta T-virus yang bermutasi yang hilang. Ketika terjadi kekurangan keberuntungan dan sumber daya, mereka mulai melakukan pertempuran seru untuk bertahan hidup dan melarikan diri sebelum Umbrella Corporation menghapus eksperimennya dari muka bumi.