Pada tahun 2035, terpidana James Cole dengan enggan sukarela dikirim kembali ke masa lalu untuk menemukan asal usul virus mematikan yang memusnahkan hampir semua populasi bumi dan memaksa para penyintas masuk ke komunitas bawah tanah. Tapi ketika Cole keliru dikirim ke 1990 bukannya 1996, dia ditangkap dan dikurung di rumah sakit jiwa. Di sana ia bertemu dengan psikiater Dr. Kathryn Railly, dan pasien Jeffrey Goines, putra seorang ahli virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kelompok nakal misterius, Tentara 12 Monyet, yang dianggap bertanggung jawab untuk melepaskan penyakit pembunuh.

Bertahun-tahun setelah bencana Racoon City, para penyintas melakukan perjalanan melintasi gurun Nevada, berharap bisa sampai ke Alaska. Alice bergabung dengan karavan dan perjuangan mereka melawan gerombolan zombie dan Umbrella Corp yang jahat.