William Munny is een ex-premiejager, die nog één keer wordt overgehaald om een klus aan te nemen, om zo zijn oude dag door te kunnen komen. Hij wordt ingehuurd om de man te vermoorden die het gezicht van een hoertje heeft opengesneden.

Lt. John Dunbar wordt als held onthaald nadat hij per ongeluk de troepen van de Unie naar een overwinning leidt in de Amerikaanse burgeroorlog. Hij vraagt om een positie in het westen, maar hij vindt een verlaten plek.

Pike Bishop is de leider van een groep wat oudere outlaws die nog een keer een spoorwegkantoor willen overvallen om zo met pensioen te kunnen gaan. Wanneer deze overval mislukt worden ze gedwongen naar Mexico uit te wijken terwijl ze achtervolgd worden door hun ex-partner Deke Thornton.

Het wilde westen anno 1800. Winnetouch en zijn bloedbroeder Ranger moeten de vrede bewaren tussen de indianen en de blanke bevolking. Deze film is een parodie op de Karl May films uit de jaren '60

Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.

In het "wilde westen" wordt er op een dag een bekende wetenschapper dood aangetroffen. Speciaal Agent Artemus Gordon moet samenwerken met James West, een schietgrage cowboy, om achter de daders aan te gaan. Het onderzoek leidt naar Dr. Arliess Loveless, die de beste wetenschappers uit het land ontvoerd heeft.