Alex si singa adalah raja hutan kota, atraksi utama di Kebun Binatang Central Park, New York. Ia dan sahabat-sahabatnya—Marty si zebra, Melman si jerapah, dan Gloria si kuda nil—telah menghabiskan seluruh hidup mereka dalam kurungan yang menyenangkan di hadapan publik yang mengagumi dan dengan makanan yang disediakan secara teratur bagi mereka. Tidak puas untuk membiarkannya begitu saja, Marty membiarkan rasa ingin tahunya menguasainya dan melarikan diri—dengan bantuan beberapa penguin yang luar biasa—untuk menjelajahi dunia.

Orangtua Kevin McCallister telah bercerai. Sekarang tinggal bersama ibunya, ia memutuskan untuk menghabiskan Natal bersama ayahnya di mansion pacar kaya ayahnya, Natalie. Sementara itu, perampok Marv Merchants, salah satu penjahat dari dua film sebelumnya, bermitra dengan seorang penjahat baru bernama Vera untuk merampok mansion Natalie.