Omnibusfilm verdeeld over zes hoofdstukken die allen verhalen over het Wilde Westen met de zingende cowboy Buster Scruggs als centrale figuur. In 'Near Algodones' komt een aspirant-bankovervaller lijnrecht tegenover een bankbediende te staan. 'Meal Ticket' volgt twee vermoeide rondreizende mannen.
Vier gemaskerde mannen beroven geld van een postkoets op weg naar een bank in Tombstone. De federale regering belooft de daders te pakken en het geld terug te vorderen. Twee verdachten worden gevangengezet: de beruchte schutter Jack Bowman en een gewonde bandiet. De twee celgenoten vormen een partnerschap en de gewonde man geeft Bowman 3 van de 4 namen van de andere bandieten: de outlaw Black Norton, Bailey en Sam de sheriff. Bowman ontsnapt en gaat achter het geld aan.
Tijdens een inval op een indianenkamp ontdekken Amerikaanse soldaten een blanke vrouw met een indiaans jongetje in haar armen geklemd. Terwijl sergeant Hook de Apachen naar een reservaat laat overbrengen, neemt hij de vrouw en het kind mee naar zijn oversten. Ze ontdekken dat ze jaren voordien werd ontvoerd door stamleider Nanchez en samen met hem een zoontje heeft.
Een cowboy wiens zus is vermoord door een bende bandieten, zint op wraak. Maar een eerbiedwaardige oude politieagent staat op het punt de burgerwacht een lesje te leren over het recht in eigen handen nemen.
Een militair van de Burgeroorlog keert naar huis terug. Zijn oude vader, die een groot stuk land in Texas bezit, houdt met ijzeren hand toezicht over zijn talrijke zonen. Hij kan het verlies van de Lidstaten niet aanvaarden. Niet heel zijn familie deelt de onbeperkte haat van de vader tegenover de Noorderlingen en sommigen beginnen het steeds moeilijker te krijgen om zijn despotische bevelen uit te voeren. Uiteindelijk ontstaan er ernstige conflicten.
Een onschuldige jongeman, Jack, gaat op een epische zoektocht om zijn zus Lula te redden nadat ze is ontvoerd door de gewelddadige moordenaar Cut Throat Bill en haar bende. Om haar te redden roept Jack de hulp in van een sluwe premiejager genaamd Reginald Jones, een alcoholische zoon van een ex-slaaf en een slimme prostituee. De bende volgt Cut Throat Bill naar het dodelijke niemandsland dat bekend staat als The Big Thicket – een plek waar bloed en chaos regeren.
In de tweede helft van de negentiende eeuw trekt Lizzy Macklin naar het wilde westen om er zich te settelen met haar echtgenoot. Door het ruwe en harde leven daar en de isolatie van het ongetemde land geraakt ze stilaan krankzinnig.
Om een oplichting met goudtransport te onderzoeken, gaat een postinspecteur undercover en probeert hij de bende te infiltreren die volgens hem verantwoordelijk is.
Nadat Jim (alias "The Apache Kid") ontsnapt aan sheriff Lang neemt hij een baantje aan op de ranch van Wilson. Ted Conway, de rechterhand van Wilson, pleegt een overval op een postkoets. Conway doet zich voor als de Apache Kid door middel van de zakdoek die hij kreeg van Jim. De overval mislukt en Conway wordt gearresteerd. Aan Jim de taak om Conway op het rechte pad te helpen en de naam van de Apache Kid te zuiveren.
Een koetsier en de bijrijder van een postkoets op weg naar Arizona laten de passagiers in de steek als de twee er achter komen dat één van de passagiers besmet is met de pokken. Onder de passagiers bevinden zich onder andere de gokker Dade Coleman en de revolverheld Jess Dollard. Coleman weet de revolver van Dollard te bemachtigen zodat hij binnen de groep de dienst uitmaakt. Erg begaan met de andere leden van de groep is Coleman niet, zoals ze zullen merken.
De rancher Hammond blijkt gedood te zijn door een mysterieuze aanvaller. Hammonds ranchvoorman en vriend Dick Bailey vermoedt dat ene Stack, die samenwerkt met de corrupte sheriff Grip, hier meer van weet. Dick heeft gezworen dat hij zal trouwen met de eerste vrouw die hij ontmoet. Deze vrouw blijkt toevallig Ruth Hammond te zijn, de zuster van zijn overleden vriend. Ruth, die zojuist is gearriveerd om de ‘Hammond Ranch’ over te nemen, wijst Dicks huwelijksaanzoek meteen af. Ruth ontslaat zelfs Dick. Stack vertelt Ruth dat Dick aast op de Hammond Ranch, omdat hij belastingschulden heeft. Ruth vertrouwt Stack niet en wil Dick weer in dienst nemen.