De film vertelt de geschiedenis van de uitbreiding van de Verenigde Staten richting het westen, verteld vanuit het perspectief van één van de pioniersfamilies. Zebulon Prescott neemt in het begin van de 19e eeuw zijn familie mee uit New York. Zijn kinderen en kleinkinderen bereiken uiteindelijk na jaren van oorlog en andere ellende de Westkust.
Omdat hij zijn paard bij een weddenschap heeft verloren, moet Pat Brennan te voet verder reizen. Onderweg kan Pat meereizen met een postkoets, die gehuurd is door een pasgetrouwd koppel. Bij het volgende paardenuitwisselstation wordt de postkoets echter overvallen door een bende outlaws.
De outlaw Wes McQueen weet uit de gevangenis te ontsnappen en sluit zich weer aan bij zijn bende die een trein wil beroven. De bende is onderling verdeeld en in conflict over ‘Colorado’ Carson, een voormalige en onweerstaanbare danseres, die één van hen meegenomen heeft.
Ben Stride, een voormalig sheriff uit Silver Springs, die wordt geplaagd door het verlies van zijn vrouw tijdens een overval op een depot van Wells Fargo, jaagt op de zeven mannen die verantwoordelijk zijn voor de dood van zijn vrouw.
De legendarische Roy Bean roept zichzelf uit tot rechter. Het gaat hem goed af en daarbij regeert hij ook nog over een verlaten stadje in Texas. Hij houdt zich voornamelijk bezig met zijn drie liefdes: Miss Langtry, een actrice die hij nog nooit ontmoet heeft, Marie Elena, zijn trouwe maitresse en een bierdrinkende grizzlybeer die hij cadeau heeft gekregen van Grizzly Adams.
Passin' Through, een bandiet die zijn ouders nooit heeft gekend, begaat zijn wandaden ten behoeve van weeskinderen. Na een vuurgevecht in een salon wordt hij gearresteerd door een maarschalk die het verhaal van zijn afkomst kent.
Amerika, ten tijde van de Burgeroorlog. Vance Shaw heeft het bandietenbestaan de rug toegekeerd, maar wordt toch achternagezeten. Hij helpt een gewonde man en ontdekt dat die de leiding heeft over de aanleg van een telegraafverbinding van Nebraska naar Utah.
Vier ongewenste vluchten uit een mijnstadje en zijn gestrand tijdens een woedende sneeuwstorm in een verlaten berghut.
Het is 1876 en met de Amerikaanse burgeroorlog nog in het achterhoofd worden de criminele gedragingen van de bendes van Jesse James en Cole Younger door de vingers gezien. Ondanks de negatieve indruk die de bendes op de meeste mensen maken, wordt hen door de hoge heren amnestie verleend. De beide bendes hadden samen het plan om de met groot geld gevulde nationale bank in Norhfield, Minnesota te beroven, maar om de vrede te bewaren wordt hiervan afgezien. Totdat Cole Younger door omstandigheden gewond raakt en de bijeengekomen bendes in twee verschillende groepen uiteenvallen.
Ze komen uit het Westen, doodmoe maar razendsnel, taaie cowboys met een zware taak. Het zijn de moderne cowboys Sonny en Pepper uit New Mexico. Wanneer één van hun vrienden in de problemen komt, bedenken zij zich geen moment en schieten hem te hulp in de bruisende wereldstad New York.
Danny, een groentje uit New York, komt naar de Mexicaanse grens op zoek naar zijn oudere broer naar wie hij altijd heeft opgekeken. Een Texas Ranger die belast is met het binnenbrengen van El Tigre en zijn bende bandieten, neemt Danny onder zijn hoede.
Kort nadat John Brant wegens moord wordt gevangengenomen, weet hij te ontsnappen en vertrekt naar het westen, waar hij lid wordt van een misdadigersbende. Brant ontdekt dat Jones, een bendelid waarmee hij bevriend is geraakt, schuldig is aan de moord waarvoor hijzelf veroordeeld was. Terwijl John Brant alles wil vergeven en vergeten, realiseert hij zich niet dat Jones niet alleen uit is op zijn vriendin, maar tevens Brant ervan begint te verdenken niet een echte misdadiger te zijn.
Als Randy (John Wayne) nietsvermoedend een saloon binnenloopt stuit hij op een verschrikkelijk bloedbad. Hij wordt aangezien voor de dader en wordt in de gevangenis gegooid. Het lukt hem om te ontsnappen en probeerd de echte daders op te sporen. Als hij ze uiteindelijk vind krijgt hij meer dan waar hij op uit was.
Een bende als priesters vermomde bankrovers arriveert in een klein stadje. Niet alleen worden hun plannen enigszins in de war geschopt door de aanwezigheid van een groep Mexicaanse criminelen, maar ook wordt hun incompetentie bij het stelen al snel duidelijk.