Året er 1935, og Paul Edgecomb er chef for dødsgangen, kaldet Den grønne mil, i Cold Mountain fængslet i Louisiana. Trods stedets grumme formål drives det af Edgecomb og hans folk med både værdighed og humanisme. Der er blot en enkelt slange i dette "Paradis", nemlig den lille, lede sadist Percy Wetmore, der har fået job som vagt på dødsgangen takket være det forhold, at han er nevø af guvernørens kone. En dag ankommer den enfoldige, sorte kæmpe John Coffey til fængslet, dødsdømt for mordet på to små hvide piger. Edgecomb opdager så småt, at denne blide kæmpe er en clairvoyant healer, der gerne bruger sine mirakuløse evner i det godes tjeneste. Sammen med det forhold, at han nu også ved, at Coffey er uskyldigt dømt, sætter det Edgecomb i et alvorligt moralsk dilemma over at skulle eksekvere dødsdommen.
Amerikaneren Billy Hayes bliver taget i tolden, da han forsøger at smugle hash ud af Tyrkiet. Regeringen beslutter at statuere et eksempel, så Billy får 30 år i et fængsel, hvor vold, voldtægt og sygdom hører til dagens orden. Billy får alligevel nogle venner, og sammen planlægger de hans flugt på trods af, at kun få tidligere har overlevet at forsøge.
Vagabonden Gino forelsker sig i den underskønne Giovanna, der hader sin mand, den gamle kroejer Bragana, som hun har giftet sig med for pengenes skyld. De flygter sammen og myrder Bragana, men dermed er lykken ikke gjort.
Taisto har ikke meget held i sprøjten. Først bliver han fyret, og bagefter bliver han frarøvet sine sidste penge. Da han senere møder den ene af røverne og vil gøre regnskabet op, ender han selv i fængsel for overfald. Heldigvis har han også mødt Irmeli og sammen med Taistos cellekammeret begynder parret at planlægge flugten.
Den tidligere football-stjerne Paul "Wrecking" Crewe havner i fængsel efter en spritdom, og her bliver han centrum i den lumske fængselsinspektørs planer om at oprette et football-hold blandt fangerne, som skal spille mod en flok sadistiske fangevogtere i en omgang testosteron-fyldt fængsels-football. Crewe får hjælp fra den legendariske træner Nate Scarborough og fængslets vicevært, og de gør sig klar til at give fangevogterne en røvfuld!
Under depressionen i 1930'ernes USA har den organiserede kriminalitet nået hidtil usete højder. Det skal der sættes en stopper for, og FBI sætter topagenten Melvis Purvis i spidsen for jagten på de notoriske bad guys med John Dillinger, Baby Face Nelson og Pretty Boy Floyd i spidsen.
Duksedrengen Tango og gavflaben Cash tvinges til at arbejde sammen, da byens største narkobaron, Yves Perret, bestemmer sig for at gøre dem uarbejdsdygtige. De må ikke slås ihjel, men Perret har en helt anden plan til at uskadeliggøre superstrømerne.
Krigsveteranen Eddie Lomax er træt af livet og flakker planløst om i ørkenen, mens han venter på en grund til at dø. Men da han bliver overfaldet på sin motorcykel og mishandles af en redneck-bande, vækkes noget i ham. Han begiver sig af sted med et mål for øje - hævn!