DJay is een klein pooiertje uit Memphis die verwoede pogingen doet een carrière als rapper van de grond te krijgen. Hij probeert zijn debuutalbum op de markt te krijgen, met behulp van zijn vrienden uit de 'hood'. Wanneer hij hoort dat rap-superster Skinny Black de omgeving zal bezoeken, zet DJay een plannetje op poten om de aandacht van de ster te krijgen.
Grady Tripp, professor aan een universiteit, heeft last van een "writers block". Ondertussen is hij samen met een student op zoek naar een jasje dat van Marilyn Monroe is geweest, en is een studente verliefd op hem.
Moscou, een volkswijk in Gent. Matty (41) rijdt tegen een truck aan. Uit de cabine komt Johnny (29) geklauterd. Hij is boos om de deuk in zijn bumper en foetert Matty uit. Maar Matty laat zich niet doen en zet Johnny met een paar raak gekozen bewoordingen op zijn plaats. De truckchauffeur is helemaal onder de indruk. Terwijl Matty bijkomt van haar emoties in een warm bad, komt haar oudste dochter Vera (17) de telefoon brengen. Aan de lijn hangt Johnny die zich excuseert. Maar Matty moet zijn excuses niet. Hij mag naar de maan lopen! Enkele dagen later staat Johnny voor de deur. Hij weet Matty's ingedeukte kofferbak in een handomdraai te repareren. Voor de verbaasde ogen van Matty's kinderen slaan de vonken over tussen Matty en de veel jongere Johnny. Matty's ex-man Werner reageert jaloers. Hij is al vijf maanden van Matty weg en schuift het tekenen van de echtscheidingspapieren steeds voor zich uit.
Jack Campbell heeft het helemaal voorelkaar: een perfecte job, luxe penthouse, een Ferrari, en zijn firma staat op het punt een belangrijke deal te maken. Na kerstavond wordt Jack wakker in een ander bed, naast zijn vroegere vriendin en met kinderen. Hij komt erachter dat hij meemaakt hoe zijn leven eruit had kunnen zien als hij vroeger een andere beslissing had genomen.
Harry Stoner, een man die verscheurd wordt door het conflict tussen zijn vroegere en huidige leven. Hij gelooft dat er in zijn leven niets van betekenis meer is dan overleven, en dit gevoel duwt hem voorbij alle moraliteit. Hij manipuleert de balansen, werft vrouwen voor klanten en steekt zelfs zijn eigen textielfabriek in brand. Maar hij verlangt naar de tijd dat het niet alleen om winst en helden ging en alles veel eenvoudiger, bevredigender en de moeite waard leek om te leven. Maar Harry is bang om uit de leegte van zijn ogenschijnlijk succesvolle leven te ontsnappen.
De Grieks-Amerikaanse Toula Portakalos (Nia Vardalos) is duidelijk het zorgenkindje van de familie. Ze is 30 jaar, is niet getrouwd en heeft nog geen kinderen op de wereld gezet, terwijl dat toch het levensdoel van de Griekse vrouw is? Als alle bemoeienissen van haar familie haar teveel worden en ze de niet-Griekse Ian (John Corbett) ontmoet, besluit ze haar leven drastisch om te gooien. Ze ondergaat een totale metamorfose, verlaat het oude vertrouwde Griekse familierestaurant en besluit te trouwen met Ian. Binnen haar familie ontstaat hierdoor echter grote paniek...
Julien Noble is een huurmoordenaar, Danny Wright een getrouwde zakenman. Deze nogal verschillende personen krijgen een ongewone vriendschap wanneer ze elkaar ontmoeten in Mexico City. Hun wegen lijken echter te scheiden wanneer Julien Danny wil betrekken bij een aanslag.
Dave Spritz is een succesvolle weerman in Chicago. Hij werkt voor een groot televisiestation en heeft eigenlijk weinig te klagen. Ware het niet dat zijn privéleven een zooitje is. Hij is gescheiden van zijn wat neurotische vrouw, hij heeft geen band met zijn puberzoon en probeert de band die hij heeft met zijn ongelukkige, te zware dochtertje krampachtig te verbeteren. Zijn relatie met zijn vader, een intellectueel die ernstig ziek blijkt te zijn, is ook verre van liefdevol. Wanneer Dave een geslaagde auditie doet voor de weermanpositie bij een grote landelijke zender en hij naar New York moet verhuizen, slaat de grote twijfel toe. Hoe harder hij probeert het contact met zijn familie op orde te krijgen, hoe meer hij zich realiseert dat het leven al net zo onvoorspelbaar is als het weer.
'Het leven begint wanneer je veertig bent' plegen de vrienden van George Webber met plezier te zeggen. Maar na er twee jaar diep over nagedacht te hebben, is George zelf ervan overtuigd dat ze liegen alsof het gedrukt staat.
Twee rivaliserende werknemers van een grote supermarkt doen hun uiterste best om deze keer de 'werknemer van de maand'-titel in de wacht te slepen. Één van de werkneemsters, een echte babe, heeft namelijk tegen iemand verteld dat ze met de medewerker van de maand uit wil gaan.
Een filmproducer in Hollywood (Robert de Niro) probeert zich te manoeuvreren langs de valkuilen van de filmindustrie. Hij moet binnen twee weken zowel zijn nieuwste film maken, de vorige film zien te monteren tot een acceptabel niveau voor het Cannes filmfestival en allerlei problemen met zijn ex-vrouw oplossen.
Gary, een popartiest die ooit in beter gewaardeerde kringen vertoefde, verdoet zijn tijd met het componeren van radio-jingles en belandt zo in een midlife-crisis. Zijn vrouw Dora is hem daarbij niet echt een steun en ze groeien daardoor uit elkaar. Dan komt hij op een dag Anna tegen, die letterlijk de vrouw van zijn dromen blijkt te zijn.
Freek (Daniël Boissevain) heeft een mooie vrouw, een geadopteerde zoon en succes in zijn werk als reclameman en mediagoeroe. Maar hij is niet tevreden. Hij wordt hopeloos verliefd op de mysterieuze jonge vrouw Alberta (Jamie Grant). Een ontsnapping met haar naar de gelijknamige streek in Canada om de magnifieke landschappen daar te schilderen, moet als medicijn tegen zijn midlifecrisis dienen. Helaas verveelt Alberta zich al snel in het huisje in de bossen. Freek komt er tegen wil en dank achter dat hij niet de succesvolle man is die hij dacht te zijn. En zo wordt zijn midlifecrisis een zenuwslopende affaire.