In het South-Carolina van 1964, lopen Lily Owens en dienstmeid en haar enige vriendin Rosaleen Daise weg van huis om te ontsnappen aan de ruwe opvoeding en de moeilijke relatie met haar vader. Lily vlucht ook omdat zij op zoek wil gaan naar de geheimen en mysteries van haar overleden moeder. Onderweg ontmoeten zij drie zusters die imkers zijn en die het koppel met een warm hart ontvangen in hun huis. Daar zullen zij het geheim van de moeder van Lily waarschijnlijk kunnen onthullen.
Rose en haar zus Norah hebben moeite om rond te komen en starten vervolgens een ongewoon schoonmaakbedrijf dat gespecialiseerd is in misdaadlocaties: 'Sunshine Cleaning'. De zussen worden gesteund door hun vreemde vader Joe die helemaal in hun idee mee gaat.
Bill (Aaron Eckhart) is een onberispelijke en keurige man die, naast zijn leven prima op orde, een perfecte carrière heeft. Zijn leven komt op z'n kop te staan wanneer hij er achter komt dat zijn vrouw vreemd gaat met een lokale tv-presentator. Ondertussen krijgt Bill ook nog te maken met een jongen waar hij de mentor voor zijn stage moet zijn. En dan moet Bill ook nog eens op zijn gezondheid letten.
Het rustige leven van April Epner (Helen Hunt) verandert in een zeer korte tijd drastisch. Haar adoptiemoeder overlijdt en haar man gaat ervandoor met een ander. Even ziet April het leven niet meer zitten, maar kort daarna komt niet alleen Aprils echte moeder boven water, maar ontmoet zij ook een wel heel interessante man.
Kimmi, Sally en Nancy, voor altijd beste vrienden, brengen de nacht door ondergedoken en drinkend op hun middelbare school. Kimmi is een vampier en verliefd op Nancy, maar wat is 'echte seks' en wat zijn de grenzen van verlangen? Het begint te sneeuwen in de gymzaal, het bloed stroomt rijkelijk over de dijen van tienermeisjes en het wordt een geweldige neonkleurige avond, maar ja: je leeft maar één keer. YOLO!