ライオンのアレックス、シマウマのマーティ、カバのグロリア、キリンのメルマンの4頭とその仲間たちがマダガスカル島に漂着してから数年後。ようやく飛行機でニューヨークへ帰る手筈が整うが、離陸して間もなく燃料切れで不時着してしまう。そこは、彼らの生まれ故郷、アフリカ大陸だった。様々な動物と交流を育むアレックスたち。だがそんな中、水が枯渇する事態に見舞われる。アレックスたちはその原因究明に奔走する。
山岳地帯でのレスキューに失敗し、アライグマの命を救えなかったエースはチベットの僧院にこもり魂の救済を求めていた。だが、アフリカのある部族に伝わる聖なる白い大コウモリ“シカカ”が盗まれたと聞き、相棒の猿のスパイクと共にその救出に向かった。二つの部族の間で行われる結婚式の日までに“シカカ”が取り戻せないと、部族間で戦争が起きてしまうのだ……。
それを手にした者には未知のパワーが宿るといわれる伝説のメダルを持つ少年が、密輸犯罪組織のボス、スネークヘッドに誘拐される。香港警察の刑事エディは少年救出のためにアイルランドに赴く。
退屈していたコンラッドとサリーの前に現れた、不思議なしゃべるネコ。つまらない1日を楽しくしてくれるのはいいけれど、あっという間に家中がメチャクチャに。