Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.
Cole Thornton wordt ingehuurd door een veeboer als pistolero, maar hoort van een oude bekende, die nu sheriff is, dat de man voor veel problemen zorgt in de staat. Hij ziet er maar vanaf en helpt de sheriff nu in zijn strijd tegen de veeboer.
Het is 1883. De voormalige gunfighter Charley Waite werkt, evenals de 16-jarige Spanjaard Button en de kok Mose, nu als veedrijver voor Boss Spearman, de oude leider die met een kudde vee door het land trekt. Wanneer het viertal op een dag met hun vee langs het stadje Harmonville komt en deze voor aankopen aandoen, worden ze bedreigd door de corrupte sheriff Poole, die op de loonlijst staat van de invloedrijke grootgrondbezitter Denton Baxter.
John Tunstall haalt uitschot van de straat om deze een tweede kans te geven. Hij leert ze lezen, schrijven en zich aan te passen. Hier tegenover staat dan dat ze voor hem moeten werken op zijn ranch. Tunstall bezit een groot stuk grond en concurreert met ene Murphy in het handelen van vee. Op een dag wordt Tunstall neergeschoten door Murphy's mannen. De jonge werklieden van Tunstall zijn uit op wraak, en worden deputy sheriffs. Ze houden zich alleen niet lang aan de wet en vermoorden de moordenaars van Tunstall. Dit is tegen de wet en zo worden ze vogelvrij verklaard.
Het is 1855 en een vrouwelijke pionier besluit samen met een man op te trekken om een wagen met een aantal vrouwen van Nebraska naar Iowa te leiden. De meereizende vrouwen zijn gek geworden van de gruwelheden die ze aan de bijna onbewoonde grens hebben moeten doorstaan en moeten daarom zo snel mogelijk terug naar de bewoonde wereld, richting het oosten. Ze blijken echter niet zomaar meteen van alle ellende te zijn verlost.
De inwoners van het kleine dorpje Firecreek komen op voor hun rechten nadat een cowboy de inwoners probeert te laten vertrekken. Dit alles leidt tot een gevecht tussen de heldhaftige Johnny Cobb en de kwaadaardige Bob Larkin.
Chester Wooley en Duke Egan zijn handelsreizigers die onderweg naar Californië een tussenstop maken in Wagon Gap, Montana. Tijdens de tussenstop wordt een beruchte crimineel vermoord, en de twee worden beschuldigd van de misdaad.
Sara Sandoval en Maria Alvarez zijn elkaars tegenpolen. Het enige dat ze gemeen hebben is hun Mexicaanse afkomst. Sara is de keurig opgevoede dochter van een rijke Mexicaanse bankier en Maria is de dochter van een arme Mexicaanse boer. Als Tyler Jackson, vertegenwoordiger van de bank van New York, Sara's vader vermoordt en het land van Maria's vader inpikt, hebben de dames ineens iets gemeen: ze willen wraak. Alhoewel ze elkaar in eerste instantie niet vertrouwen, worden ze gedwongen samen te werken in hun strijd tegen Tyler Jackson en zijn moordlustige bende.
Jesse James en zijn vrienden komen terug van de afgelopen oorlog en willen zich vestigen in het stadje Liberty. Daar blijkt dat, voor de aanleg van een spoorweg, men voor weinig geld de grond van de boeren wil kopen. Omdat deze niet toegeven, worden hun huizen in brand gestoken. Dat is het begin van een nieuwe oorlog, waarin de James-Younger bende er alles aan doet, om de bouw van de spoorweg tegen te gaan.