Sang Mempelai Wanita melanjutkan upaya balas dendamnya terhadap mantan bos dan kekasihnya, Bill, penjaga pintu yang penyendiri, Budd, dan Elle yang bermata satu dan pengkhianat.

Betty (Naomi Watts), seorang calon aktris yang ceria dan berbakat tiba di Los Angeles dan menemukan seorang perempuan misterius Rita (Laura Harring) - yang mengalami amnesia akibat kecelakaan yang terjadi di Mulholland Drive. Betty kemudian membantu Rita untuk mencari tahu siapa dirinya dan apa yang terjadi.