Mentre els constructors del ferrocarril avancen imparables pel desert d'Arizona en el camí cap al mar, Jill arriba al petit poble de Flagstone amb la intenció de començar una nova vida.

Any 1975. Jimmy, Dave i Sean són tres nens que passen la seva infantesa jugant als carrers d'un barri conflictiu de Boston. Un dia, uns homes en un cotxe s'emporten Dave, que patirà abusos sexuals durant uns quants dies. Aquest fet marcarà el futur dels nois. Vint-i-cinc anys més tard, els tres amics es retroben a causa d'una tragèdia: la filla adolescent de Jimmy ha estat assassinada. Sean és policia i investiga el cas. Dave, perseguit encara pel trauma infantil sofert, resultarà ser el principal sospitós del crim.

La pel·lícula consta de nou trames paral·leles que tenen lloc a la Vall de San Fernando, a Los Angeles: un nen prodigi, el presentador d'un concurs de televisió, un exnen prodigi, un moribund, el seu fill perdut, la dona i el infermer del moribund. Són històries aparentment independents, però que guarden entre si una relació estranya. Magnolia és el retrat de la vida americana vist a través d'una sèrie de vinyetes còmiques i commovedores.

Una banda de marginats i inadaptats viu en un miserable antre de Los Angeles, l’“Hotel del Milió de Dòlars”. Tom, el protagonista, s’enamora bojament d’Eloise. La mort d’Izzi farà que el seu pare, un important personatge de la televisió, posi en marxa una investigació per fer callar els rumors de suïcidi que podrien fer malbé la seva reputació.