Een heldhaftige versie van Lex Luthor uit een ander universum vraagt de Justice League om hulp om zijn Aarde te redden van de Crime Syndicate; een kwaadaardige versie van de Justice League. Wat volgt is een strijd tussen goed en kwaad, die beide planeten in gevaar brengt.
De Egyptische farao Seti geeft het bevel om alle Hebreeuwse baby's te verdrinken. Een wanhopige moeder plaatst haar zoon in een mandje, die terecht komt bij de koningin. Moses wordt opgevoed als een broer van de troonopvolger Ramses. Jaren later worden de broers van elkaar gescheiden wanneer Moses achter zijn ware achtergrond komt.
Na in de eerste film al van elkaar gescheiden te zijn, gaan de dames dit keer op zoek naar een manier om weer bij elkaar te komen. Hoewel ieder van hen daar naar verlangt, blijkt het inpassen in hun drukke privélevens nog niet zo eenvoudig.
De 14-jarige Leo Beiderman ontdekt bij stom toeval een nieuwe komeet. De ambitieuze journaliste Jenny Lerner krijgt er lucht van en ziet de primeur als een handig carrièrezetje, want, zo maakt de eerste zwarte president Tom Beck bekend: de mensheid heeft nog maar een paar maanden te gaan. Als noodoplossing wordt een gigantische onderaardse schuilkelder aangelegd waar één miljoen uitverkorenen de jarenlange winter die de komeetinslag zal veroorzaken, kunnen overleven.
Een trein, geladen met nucleaire koppen, verongelukt in de voormalige Sovjet-Unie. De briljante geleerde Dr. Julia Kelly ontdekt dat het ongeluk eigenlijk een dekmantel is voor het stelen van de atoomwapens.
In een verre toekomst hebben besmettelijke ziektes het grootste gedeelte van de wereldbevolking vernietigd. Er is nog maar één beschermde stad, Bregna, die wordt omgeven door een soort muur. De stad wordt geleid door een aantal wetenschappers. Aeon Flux is de belangrijkste strijdster van de Monicans, een ondergronds rebellen-netwerk dat wordt geleid door de 'Handler'.
Petra Going is een migranten cyborg, een agent van het Global Nomad Project: een internationaal ‘Experience Data Agency’ dat honderden ‘ontvangers’ zoals zij de wereld rond laat dwalen en een opeenvolging van willekeurige ontmoetingen vastlegt. Van tijd tot tijd keren ze terug naar het hoofdkantoor van het bureau, waar ze hun verzamelde herinneringen in een archief deponeren. Dit archief is beschikbaar voor gebruikers die vervolgens plaatsvervangend en virtueel de kant-en-klare landschappen van het toeristische bewustzijn bewonen. Het motto van het BNP: “Nostalgie te huur.”