Een taxichauffeur komt zijn jeugdliefde tegen en probeert oude gevoelens weer tot leven te wekken. Maar hij ontdekt dat rijpe liefde ingewikkelder is dan hij dacht.

Mozart and the Whale is een romantische en soms ook een tikkeltje dramatische comedy, geïnspireerd op het leven van twee mensen met het syndroom van Asperger. Deze vorm van autisme brengt emotionele stoornissen met zich mee die hun ontluikende liefde in de weg staan. Donald (Josh Hartnett) is een goedhartige, maar ongelukkige taxichauffeur met een voorliefde voor vogels en een bovenmenselijk gevoel voor getallen. Toch is hij ongelukkig. Donald leeft volgens vaste patronen en rituelen, zoals de meeste Asperger-patiënten. Maar als de mooie, maar gecompliceerde Isabelle (Radha Mitchell) zich bij zijn praatgroep voor autisten voegt, wordt zijn leven volledig op z'n kop gezet.

De Franse fotografe Marion en de Amerikaanse interieurdesigner Jack wonen in New York en besluiten om hun relatie nieuw leven in te blazen door op vakantie te gaan naar Europa. De trip naar Venetië pakte niet zo goed uit, dus nu is alle hoop gevestigd op Parijs.