Cole Thornton wordt ingehuurd door een veeboer als pistolero, maar hoort van een oude bekende, die nu sheriff is, dat de man voor veel problemen zorgt in de staat. Hij ziet er maar vanaf en helpt de sheriff nu in zijn strijd tegen de veeboer.
Om zijn beste vriend Bondi te bevrijden, laat Jack Burns zich opsluiten. Dan komt hij erachter dat Bondi helemaal niet wil ontsnappen. Burns besluit om zelf uit te breken en wordt al snel op de hielen gezeten door Sheriff Johnson.
Als een naamloze kameleon (Johnny Depp) uit zijn terrarium vrij komt, staat hij plots midden in de woestijn. Hij was zijn leventje tussen vier ramen toch al zat, maar wat nu? Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.
De outlaw Wes McQueen weet uit de gevangenis te ontsnappen en sluit zich weer aan bij zijn bende die een trein wil beroven. De bende is onderling verdeeld en in conflict over ‘Colorado’ Carson, een voormalige en onweerstaanbare danseres, die één van hen meegenomen heeft.
De Fargo Kid wordt aangezien voor een moordenaar en wordt ingehuurd om een andere man te vermoorden...
Colonel Cord McNally is een Unie-officier die samenwerkt met een paar voormalige rebellen. Ze gaan op zoek naar de verrader die tijdens de burgeroorlog informatie verkocht aan het Zuiden. Hun zoektocht brengt hen naar de stad Rio Lobo waar ze helpen met de het opruimen van de Outlaws, een bende die geleid wordt door de verrader.
De inwoners van het kleine dorpje Firecreek komen op voor hun rechten nadat een cowboy de inwoners probeert te laten vertrekken. Dit alles leidt tot een gevecht tussen de heldhaftige Johnny Cobb en de kwaadaardige Bob Larkin.
Chester Wooley en Duke Egan zijn handelsreizigers die onderweg naar Californië een tussenstop maken in Wagon Gap, Montana. Tijdens de tussenstop wordt een beruchte crimineel vermoord, en de twee worden beschuldigd van de misdaad.