Pada tahun 1935, Indiana Jones ditugaskan oleh penduduk desa India untuk merebut kembali batu yang dicuri dari mereka oleh sekte rahasia di bawah katakombe sebuah istana kuno.

Waktu terus berubah bagi Manny si mamut yang pemarah, Sid si kungkang yang suka bicara kasar, dan Diego si harimau bertaring tajam yang cerdik. Kehidupan memanas bagi para pahlawan kita saat mereka bertemu dengan tetangga baru yang tidak terlalu ramah – dinosaurus perkasa.

Setelah para teroris memicu ledakan nuklir di Rusia, seorang agen intelijen Satuan Khusus Amerika berusaha mengatasi masalah bersama seorang ahli senjata nuklir.