Frøen Kermit overtales af sin agent (Dom DeLuise) til at forsøge sig i Hollywood. Fozzie, Miss Piggy, Gonzo og alle de øvrige mupper har lignende ambitioner, og snart er flokken på vej mod det forjættede land. Da en forretningsmand forsøger at overtale Kermit til at være talsmand for sin frølår-serverende restaurantkæde, udsættes han for fare. I Hollywood møder mupperne den kendte filmproducer Lew Lord i Orson Welles’ imponerende skikkelse.
Med Broadway som deres mål indtager Muppets Manhattan i denne fortryllende musical om kampen for at slå igennem i show business! Kermit og resten af de medvirkende i musicalen, Manhattan Melodies, har netop afsluttet teaterskolen og er nu på vej til the Big Apple med ambitioner om at forvandle deres stykke til en stor succes! Men da ingen i den store by overhovedet gider at snakke med dem, er det op til Kermit at bevare troen på, at showet VIL blive opført!
Livet går sin gang i Muppetpensionatet, men Gonzo er begyndt af få sære drømme. Da han i tv-programmet 'UFOMania' hævder, at han har familie i det ydre rum, kommer han i kløerne på regeringens hemmelige ufo-agenter. Og så må vennerne Kermit, Fozzie, Miss Piggy og Animal tage affære.