Will Graham er en ekspertetterforsker som sluttet i FBI etter å nesten ha mistet livet i jakten på Dr. Hannibal Lecter. Nå etterforsker Graham en rekke grusomme mord, og innser at for å fange denne seriemorderen må han finne en vei inn i morderens tanker. Dette betyr at han må konfrontere sin fortid og tidligere nemesis, den nå fengslede Lecter.

Vi følger den unge mannen Jim Halsey. Han skal kjøre en bil fra Chicago til San Diego for å levere den. I Vest-Texas-ørkenen plukker han opp en mannlig haiker ved navn John Ryder. Haikeren oppfører seg svært provoserende og skremmende og tvinger Jims ben ned på gasspedalen. Like etter prøver Jim å bli kvitt haikeren, og dette er bare begynnelsen. Fordi denne haikeren har mye terror i siktet og han har bestemt seg for at Jim Halsey skal få gjennomgå…